Depressioon on Ameerika Ühendriikides üks levinumaid vaimse tervise probleeme. Praegused uuringud näitavad, et depressioon tuleneb geneetiliste, bioloogiliste, ökoloogiliste ja psühholoogiliste aspektide kombinatsioonist. Depressioon on kogu maailmas oluline psühhiaatriline häire, mis avaldab ühiskonnale märkimisväärset majanduslikku ja psühholoogilist koormust. Õnneks võib depressiooni, isegi kõige raskemaid juhtumeid, ravida. Mida varem ravi algab, seda tõhusam on see.

Selle tulemusena on siiski vaja püsivaid biomarkereid, mis aitavad parandada diagnoosi, et kiirendada ravimi ja / või ravimi avastamisprotsessi iga haiguspuudega patsiendi jaoks. Need on objektiivsed perifeersed füsioloogilised indikaatorid, mille olemasolu saab kasutada depressiooni tekkimise või olemasolu tõenäosuse ennustamiseks, stratifitseerimiseks vastavalt raskusastmele või sümptomatoloogiale, näidata ennustust ja prognoosi või jälgida ravivastust ravile. Järgmise artikli eesmärk on näidata hiljutisi arusaamu, praeguseid väljakutseid ja tulevikuväljavaateid erinevate avastuste kohta biomarkereid depressiooni ja kuidas need aitavad parandada diagnoosi ja ravi.

Depressiooni biomarkerid: hiljutised teadmised, praegused väljakutsed ja tulevikuväljavaated

Abstraktne

Paljude uuringutega on kaasatud sadu eeldatavaid depressiooni biomarkereid, kuid ei ole veel täielikult välja selgitanud oma rolli depressiivses haiguses või leidnud, milline on ebanormaalne, millistel patsientidel ja kuidas bioloogilist teavet saab kasutada diagnoosi, ravi ja prognoosi parandamiseks. Selline edusammude puudumine on osaliselt tingitud depressiooni olemusest ja heterogeensusest koos teadusliku kirjanduse metodoloogilise heterogeensusega ja potentsiaaliga biomarkerite suur hulgaga, mille ekspressioon muutub sageli erinevate tegurite järgi. Vaatame olemasolevat kirjandust, mis näitab, et põletikuliste, neurotroofsete ja ainevahetusprotsesside, samuti neurotransmitterite ja neuroendokriinsüsteemi komponentidega seotud markerid on väga paljutõotavad kandidaadid. Neid võib mõõta geneetiliste ja epigeneetiliste, transkriptoomsete ja proteoomiliste, metabolomiliste ja neuroimaging hindamiste abil. Uute lähenemisviiside ja süstemaatiliste uurimisprogrammide kasutamine on nüüd vajalik, et teha kindlaks, kas ja milliste biomarkerite abil saab reageerida ravile, stratifitseerida patsiendid spetsiifilistele ravivõimalustele ja arendada uute sekkumiste sihtmärke. Me järeldame, et nende teadustööde edasiarendamise ja laiendamise kaudu on palju lubadusi depressiooni koormuse vähendamiseks.

Märksõnad: meeleoluhäire, suur depressioon, põletik, ravivastus, kihistumine, individuaalne meditsiin

Sissejuhatus

Vaimse tervise ja meeleoluhäirete väljakutsed

Kuigi psühhiaatrias on haiguste tekitatud koormus suurem kui ükskõik milline teine ​​meditsiiniline diagnostikakategooria, on 1 endiselt ilmnenud füüsilise ja vaimse tervise erinevusi paljudes valdkondades, sealhulgas teadusuuringute rahastamine2 ja avaldamine. 3 Vaimse tervisega seotud raskuste seas on puudus klassifitseerimise, diagnoosi ja raviga seotud konsensus, mis tuleneb nende häirete aluseks olevate protsesside ebatäielikust mõistmisest. See ilmneb selgelt meeleoluhäirete kategoorias, mis hõlmab vaimse tervise kõige suuremat koormat. 3 Kõige sagedamini esinev meeleoluhäire, suur depressioonihäire (MDD), on keeruline heterogeenne haigus, mille korral võib kuni 60% patsientidest tekkida mõningane ravivastuse määr, mis pikendab ja halvendab episoode. 4 Meeleoluhäirete ja laiemas vaimse tervise valdkonnas võib ravitulemusi tõenäoliselt parandada, leides tugevaid homogeenseid alatüüpe diagnostikakategooriates (ja nende hulgas), mille abil ravimeetodid võiks olla stratifitseeritud. Selle tunnustamiseks on praegu käimas ülemaailmsed initsiatiivid funktsionaalsete alatüüpide määratlemiseks, näiteks uurimisvaldkondade kriteeriumid. 5 On öeldud, et bioloogilised markerid on vaimsete häirete alltüübi jaoks prioriteetsed kandidaadid. 6

Depressioonravi reageerimise parandamine

Vaatamata ulatuslikule depressiooni ravivõimalustele on ligikaudu kolmandik MDD patsientidest saavutatud remissiooni ka siis, kui võetakse vastu optimaalse antidepressandi ravi vastavalt konsensuse juhistele ja kasutatakse mõõtmispõhist ravi, ning ravivastuse määrad vähenevad iga uue raviga .7 Lisaks on ravile resistentne depressioon (TRD) seotud pikaajalise funktsioonihäirete, suremuse, haigestumuse ja korduvate või krooniliste episoodide suurenemisega. 8,9 Seega võib ravivastuse paranemine igal kliinilisel etapil anda üldise tulemuse laiemale kasule depressioonis. Vaatamata TRD-le tekitatud märkimisväärsele koormusele on selle valdkonna teadusuuringud olnud tagasihoidlikud. Enne TRDde määratlemist ei standardiseerita, hoolimata varasematest katsetest: mõned kriteeriumid 4 nõuavad ainult ühte töötlemisprotsessi, mis ei suuda saavutada 50% sümptomite skoori vähenemist (depressiooni raskusastme valideeritud mõõdetest), samas kui teised eeldavad, et täielik remissioon ei ole saavutatud või reageerimata vastus vähemalt kahele adekvaatselt testitud erinevate klasside antidepressantidele episoodis, mida peetakse TRD.4,10'iks Lisaks parandatakse ravitakistuse määramist ja prognoosimist, lisades ebaõnnestunud ravimeetodite arvu raskusastme ja kroonilatsiooni olulisemad kliinilised tunnused. 9,11 Selle määratluse ebajärjekindlus muudab TRD teadustöö kirjanduse tõlgendamise veelgi keerulisemaks.

Ravile reageerimise parandamiseks on selgelt kasulik tuvastada ennetavaid riskitegureid mittereageerimise korral. On kirjeldatud mõningaid üldiseid TRD ennustajaid, sh täielikku remissiooni puudumist pärast eelnevaid episoode, kaasuvaid ärevust, suitsiidilisust ja depressiooni varajast algust, samuti isiksust (eriti madala ekstraversiooni, madala tasu sõltuvust ja suurt neurotilisust) ja geneetilisi tegureid. 12 Neid avastusi kinnitavad analüüsid, milles sünteesitakse eraldi tõendeid farmakoloogilise 13i ja psühholoogilise 14i depressiooni raviks. Antidepressandid ja kognitiiv-käitumuslikud teraapiad näitavad ligikaudu võrreldavat efektiivsust, 15, kuid nende erinevate toimemehhanismide tõttu võib eeldada, et neil on erinev vastuse ennustaja. Kuigi varajase elu trauma on juba ammu seostatud vaesemate kliiniliste tagajärgedega ja ravivastusega ravivastusega, näitavad 16 varajased näidustused, et lapseea traumaga patsiendid võivad reageerida pigem psühholoogilisele kui farmakoloogilisele ravile. 17 Hoolimata sellest valitseb ebakindlus ja vähe isikupärastamist või ravi stratifitseerimine on jõudnud kliinilisele praktikale. 18

Selles ülevaates keskendutakse tõenditele, mis toetavad biomarkerite kasulikkust kui potentsiaalselt kasulikke kliinilisi vahendeid depressiooni ravivastuse parandamiseks.

Biomarkerid: süsteemid ja allikad

Biomarkerid pakuvad potentsiaalset sihtmärki erinevate interventsioonide reageerimise ennustajate kindlakstegemiseks. 19 Tänapäevased tõendid näitavad, et põletikuliste, neurotransmitterite, neurotroofsete, neuroendokriinsete ja metaboolsete süsteemide aktiivsust peegeldavad markerid võivad ennustada praegusel hetkel depressiooniga inimestel esinevaid vaimseid ja füüsilisi tervise tagajärgi , kuid tulemuste vahel on palju vastuolu. 20 Selles ülevaates keskendume viiele bioloogilisele süsteemile.

Molekulaarsete radade ja nende panuse psühhiaatriliste häirete täieliku mõistmise saavutamiseks peetakse nüüd oluliseks mitme bioloogilise taseme hindamist, mida rahvasuus nimetatakse "oomika "lähenemiseks. 21 Joonisel 1 on kujutatud erinevad bioloogilised tasemed, kus saab hinnata kõiki viit süsteemi, ja potentsiaalsed markerite allikad, millele neid hinnanguid saab panna. Pange tähele, et kuigi iga süsteemi saab kontrollida igal oomikatasandil, on optimaalsed mõõteallikad igal tasandil selgelt erinevad. Näiteks pakub neuroimaging platvormi aju struktuuri või funktsiooni kaudseks hindamiseks, samas kui vere valguuuringud hindavad markereid otseselt. Transkriptoomika22 ja metaboloomika23 on üha populaarsemad, pakkudes hinnangut potentsiaalselt tohutule arvule markeritele. Inimese mikrobioomiprojekt üritab nüüd tuvastada kõiki inimese mikroorganisme ja nende geneetilist koostist. 24 Uudsed tehnoloogiad parandavad meie võimet neid mõõta, sealhulgas täiendavate allikate kaudu ; näiteks hormoone, näiteks kortisooli, saab nüüd analüüsida juustes või küüntel (pakkudes kroonilist näidustust) või higist (pakkudes pidevat mõõtmist), 25 aga ka veres, tserebrospinaalvedelikus, uriinis ja süljes.

Arvestades depressiooniga seotud oletatavate allikate, tasemete ja süsteemide arvu, pole üllatav, et translatsioonipotentsiaaliga biomarkerite skaala on ulatuslik. Eriti kui mõelda markerite vastastikmõjudele, on tõenäoliselt ebatõenäoline, et üksikute biomarkerite eraldi uurimine annab tulemusi kliinilise praktika parandamiseks. Schmidt jt soovitasid kasutada biomarkerite paneele ja seejärel esitasid Brand jt 26 visandipaneeli eelnõu, mis põhines varasematel MDD kliinilistel ja prekliinilistel tõenditel, tuvastades 27 "tugevat" biomarkeri sihtmärki, millest igaüks on harva üks marker. Need hõlmavad vähenenud halli aine mahtu (hipokampuses, prefrontaalses ajukoores ja basaalganglioni piirkondades), ööpäevase tsükli muutusi, hüperkortisolismi ja muid hüpotalamuse hüpofüüsi- neerupealise (HPA) telje hüperaktivatsiooni, kilpnäärme talitlushäireid, vähendatud dopamiini, noradrenaliini või 16-hüdroksüindooläädikhapet. , suurenenud glutamaadi sisaldus, suurenenud superoksiiddismutaasi ja lipiidide peroksüdatsioon, nõrgestatud tsüklilise adenosiini 5a, 3a-monofosfaadi ja mitogeeniga aktiveeritud valgukinaasi raja aktiivsus, suurenenud põletikuvastased tsütokiinid, muutused trüptofaanis, künureniinis, insuliinis ja spetsiifilised geneetilised polümorfismid. Need markerid ei ole konsensuse alusel kokku lepitud ja neid saab mõõta mitmel viisil; on selge, et keskendunud ja süstemaatiline töö peab selle tohutu ülesandega tegelema, et tõestada nende kliinilist kasu.

Selle läbivaatamise eesmärgid

Tahtlikult laiaulatusliku ülevaate saamiseks püütakse käesoleva artikliga määrata kindlaks biomarkerite uuringute üldised vajadused depressioonis ja seda, mil määral on biomarkeritel reaalne translatsioonipotentsiaal ravimite ravivastuse suurendamiseks. Alustame arutades selle valdkonna kõige olulisemaid ja põnevaid tulemusi ning suunates lugeja täpsematele ülevaatustele asjakohaste markerite ja võrdluste kohta. Me kirjeldame praeguseid tõendeid silmas pidades tekkivaid probleeme koos depressiooni koormuse vähendamise vajadustega. Lõpuks ootame olulisi uurimisvõimalusi praeguste väljakutsetega toimetulemiseks ja nende mõju kliinilisele praktikale.

Viimased Insights

Depressiooniga inimestele mõeldud kliiniliselt kasulike biomarkerite otsimine on toonud kaasa ulatusliku uurimise viimase poole sajandi jooksul. Kõige sagedamini kasutatavad ravimeetodid olid loodud monoamiini depressiooni teooriast; hiljem suurt tähelepanu pöörati neuroendokriinsetele hüpoteesidele. Viimastel aastatel on kõige viljakamad uuringud ümbritsetud depressiooni põletikulise hüpoteesi. Kuid paljud viited läbi viitavad artiklid on keskendunud kõigile viiele süsteemile; vt tabelit 1 ja allpool, et koguda hiljutisi teadmisi kogu biomarkeri süsteemide kohta. Paljudel tasemetel mõõdetuna on kõige sagedamini uuritud verest saadud valgud ja pakuvad biomarkerite allikaid, mis on mugav, kulutõhusad ja võivad olla translatsioonipotentsiaalist lähemal kui muud allikad; seega täpsemalt antakse vere ringlevatele biomarkeritele.

Hiljutises süstemaatilises ülevaates uurisid Jani jt20 perifeersel verel põhinevaid depressiooni biomarkereid koos ravitulemustega. Ainult 14 kaasatud uuringust (otsiti kuni 2013. aasta alguseni) uuriti 36 biomarkerit, millest 12 olid vähemalt ühe uurimise käigus olulised vaimse või füüsilise reageerimise indeksite ennustajad. Need, mis tuvastati potentsiaalselt mittevastamise riskifaktoritena, hõlmasid põletikulisi valke: madal interleukiin (IL) -12p70, lümfotsüütide ja monotsüütide arvu suhe; neuroendokriinsed markerid (kortisooli mittesummutav deksametasoon, kõrge vereringes kortisool, vähendatud kilpnääret stimuleeriv hormoon); neurotransmitteri markerid (madal serotoniini ja noradrenaliini sisaldus); metaboolsed (madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool) ja neurotroofsed tegurid (vähendatud S100 kaltsiumi siduv valk B). Lisaks sellele on teistes ülevaadetes teatatud seostest täiendavate biomarkerite ja ravitulemuste vahel. 19,28, 30, 2 Iga süsteemi oletatavate markerite lühikirjeldus on esitatud järgmistes osades ja tabelis XNUMX.

Depressiooni põletikulised leiud

Alates Smithi makrofagihüpoteesi kirjeldavast põhitööst 31 on see väljakujunenud kirjandus leidnud depressiooniga patsientidel suurenenud erinevate põletikuvastaste põletikumarkerite tasemeid, mida on laialdaselt läbi vaadatud. kontrollivad populatsioone.32 37

IL-6 (P <0.001 kõigis metaanalüüsides; kaasa arvatud 31 uuringut) ja CRP (P <0.001; 20 uuringut) ilmnevad depressioonis sageli ja usaldusväärselt kõrgenenud. Varasetes uuringutes tuvastati alfa kasvaja nekroosifaktori (TNFa) tõus. (P <40), 0.001, kuid oluline heterogeensus muutis selle hiljutiste uuringute arvestamisel (38 uuringut) veenvaks. 31 IL-40? on depressiooniga veelgi ebaselgemalt seotud, metaanalüüsid viitavad depressiooni kõrgemale tasemele (P = 1), ainult Euroopa uuringutes 0.03 kõrgele tasemele41 või kontrollide erinevuste puudumisele. 42 Vaatamata sellele soovitas hiljutine artikkel IL-le erilisi translatiivseid tagajärgi 40a, 1, mida toetab kõrgenenud IL-44a ülimalt oluline mõju ribonukleiinhape, mis ennustab halba vastust antidepressantidele; 1 muud ülaltoodud leiutist on seotud vereringes verest saadud tsütokiinidega. Kemokiinmonotsüütide kemoattraktantvalk-45 on ühe metaanalüüsi käigus näidanud depressioonis osalejate tõusu.1 Interleukiinid IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 ja gammainterferoon ei erinenud depressiooniga patsientide ja metaanalüütilisel tasemel, kuid on siiski näidanud ravi muutmise potentsiaali: on teatatud, et IL-10 on prospektiivselt ja ristlõikeliselt raskekujulise depressiooniga inimestel kõrgenenud, IL-8 ja gamma-interferooni muutuste 46 erinevat mustrit ravi ajal on ilmnenud varajaste ravivastajate ja mittevastajate vahel, 10, samas kui IL-47 ja IL-4 on vähenenud vastavalt sümptomite remissioonile.2 Metaanalüüsides on IL-48, IL-6a, IL- 1 ja CRP.10. Lisaks on TNFa? võib ravivastuses ravivastuses väheneda ja kombineeritud markerindeks võib viidata suurenenud põletikule patsientidel, kes hiljem ravile ei reageeri. 43,49,50 On siiski märkimisväärne, et peaaegu kõigis põletikulisi valke ja ravivastust uurivates uuringutes kasutatakse farmakoloogilisi ravikatseid . Seega on vähemalt mõned põletikulised muutused ravi ajal tõenäoliselt seotud antidepressantidega. Erinevate antidepressantide täpseid põletikulisi toimeid pole veel kindlaks tehtud, kuid CRP tasemeid kasutavate tõendite kohaselt võivad inimesed reageerida spetsiifilisele ravile lähtuvalt algtaseme põletikust: Harley jt43 teatasid kõrgenenud CRP-eelsest ravist, ennustades halba vastust psühholoogilisele ravile (kognitiivne, käitumuslik või inimestevaheline psühhoteraapia), kuid hea reaktsioon nortriptüliinile või fluoksetiinile; Uher jt 51 kordasid seda leidu nortriptüliini suhtes ja tuvastasid estsitalopraami vastupidise efekti. Seevastu leidsid Chang jt52 fluoksetiinile või venlafaksiinile varajase raviga reageerijatest suurema CRP kui mittevastavad. Lisaks on TRD ja kõrge CRP-ga patsiendid paremini reageerinud TNF? infliksimabi antagonist kui normaalses vahemikus

Koos näitavad tõendid, et isegi kui kontrollida selliseid tegureid nagu kehamassiindeks (BMI) ja vanus, võivad põletikulised reaktsioonid olla ebaregulaarsed ligikaudu kolmandikul depressiooniga patsientidest. 55,56 põletikuline süsteem on siiski väga keeruline ja on olemas arvukad biomarkerid, mis esindavad selle süsteemi erinevaid aspekte. Hiljuti on täiendavad uudsed tsütokiinid ja kemokiinid andnud tõendeid depressiooni kõrvalekallete kohta. Nende hulka kuuluvad: makrofaagide pärssiv valk 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15 eotaksiin, granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monotsüütide kemoatraktantvalk -4,61 harknääre ja aktivatsiooniga reguleeritavat kemokiinist 62 eotaksiiniga 3 TNFb, 63 interferoongammast indutseeritud valgu 10,64 seerumi amüloid-A 65 lahustuva rakusisese haardumisega molecule66 ja lahustuva veresoonte rakuadhesioonimolekul 1.67

Kasvufaktori leiud depressioonis

Pidades silmas mitte-neurotroofsete kasvufaktorite (nagu need, mis on seotud angiogeneesiga) potentsiaalse tähtsusega, viidatakse neurogeensetele biomarkeritele kasvufaktorite laiema määratluse all.

Neist kõige sagedamini uuritakse ajust pärinevat neurotroofset tegurit (BDNF). Mitmed metaanalüüsid demonstreerivad seerumi BDNF-valgu nõrgenemist, mis näib suurenevat koos antidepressantidega. 68. Viimane neist analüüsidest viitab sellele, et need BDNF-i kõrvalekalded on rohkem väljendunud kõige raskemini depressiooniga patsientidel, kuid antidepressandid näivad olevat suurendavad selle valgu taset isegi kliinilise remissiooni puudumisel. 71 proBDNF-i on uuritud vähem kui BDNF-i küpset vormi, kuid need kaks näivad funktsionaalselt (mõju poolest türosiiniretseptori kinaas-B retseptoritele) ja hiljutised tõendid näitavad, et kuigi küps BDNF võib depressioonis väheneda, võib proBDNF olla üleprodukteeritud. 70 Perifeerselt hinnatud närvikasvufaktorit on metaanalüüsis täheldatud ka madalamas depressioonis kui kontrollis, kuid antidepressantravi ei pruugi seda muuta, hoolimata sellest, et kõige nõrgem raskema depressiooniga patsientidel.72 Gliarakkude metaanalüüsis on kirjeldatud sarnaseid leideliinist tuletatud neurotroofne tegur.73

Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (VEGF) mängib koos teiste VEGF-i perekonna liikmetega (nt VEGF-C, VEGF-D) angiogeneesi ja neurogeneesi edendamisel rolli ning lubab depressiooni. 75 Vaatamata ebajärjekindlatele tõenditele on kaks metaanalüüsi hiljuti näidatud VEGF-i tõus depressiooniga patsientide veres võrreldes kontrollrühmadega (16 uuringus; P <0.001). 76,77 Siiski on TRD78-s tuvastatud madal VEGF ja kõrgemad tasemed on ennustanud antidepressantidega mittevastamist.79 Ei ole mõistetav miks VEGF-valgu tase tõuseb, kuid osaliselt võib see olla tingitud põletikueelsest aktiivsusest ja / või vere aju barjääri läbilaskvuse suurenemisest depressioonis, mis põhjustab vähenenud ekspressiooni tserebrospinaalvedelikus.80 VEGF-i ja ravivastuse suhe on ebaselge ; hiljutises uuringus ei leitud seoseid seerumi VEGF-i ega BDNF-i vahel ravivastuse või depressiooni raskusastmega, vaatamata antidepressantravi vähenemisele.81 Insuliinitaoline kasvufaktor-1 on neurogeensete funktsioonidega täiendav tegur, mis võib depressioonis suureneda, peegeldades tasakaaluhäireid neurotroofsed protsessid.82,83 Põhiline fibroblastide kasvufaktor (või FGF-2) on fibroblastide kasvufaktorite perekonna liige ja tundub kõrgem depressioonis kui kontrollrühmades.84 Kuid aruanded pole järjepidevad; üks leidis, et see valk oli MDD-s madalam kui tervislikel kontrollidel, kuid vähenes antidepressantravi kõrval veelgi

Edasine kasvufaktoreid, mida ei ole piisavalt uuritud Depressiooni hulka türosiinkinaasi 2 ja lahustuva fms-sarnane türosiinkinaas-1 (nimetatud ka sVEGFR-1), mis toimivad sünergias VEGF ja türosiini kinaasi retseptorite (mis seostuvad BDNF) võib nõrgestatud depressioonis. 86 Platsentaarse kasvufaktor on ka osa VEGF-i perekonnast, kuid meie teadmistest ei ole süstemaatiliselt allasurutud proovides uuritud.

Metaboolsed biomarkerid depressiooni kohta

Peamiseks biomarkerite seostatud metaboolsete haiguse hulka leptiini adiponektiinil greliini, triglütseriidide kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL), glükoos, insuliin ja albumin.87 omavahelised seosed paljud neist ja depressioon on üle vaadatud: leptin88 ja ghrelin89 ilmuvad madalam depressiooni kui kontrollid perifeersetes piirkondades ja võivad suureneda koos antidepressantidega või remissiooniga. Depressioonis võib insuliiniresistentsust suurendada, ehkki väikestes kogustes. 90 Lipiidiprofiilid, sealhulgas HDL-kolesterool, ilmnevad paljudel depressiooniga patsientidel, sealhulgas depressioonitajatega kaasnevate füüsiliste haiguste korral, kuid see suhe on keeruline ja vajab täiendavat selgitamist. 91 Lisaks sellele, ülevaates on teatatud depressioonist põhjustatud hüperglükeemiat92 ja hüpoalbuminaemia93.

Üldiste metaboolsete seisundite uurimine muutub üha sagedasemaks, kasutades väikeste molekulide metaboloomikapaneele, lootuses leida psühhiaatriliste häirete korral tugev biokeemiline allkiri. Hiljutises tehisintellekti modelleerimist käsitlevas uuringus ennustas metaboliitide komplekt, mis illustreerib suurenenud glükoosi lipiidide signaalimist, MDD diagnoosi, mis toetas varasemaid uuringuid.

Neurotransmitteri leiud depressioonis

Ehkki depressioonis monoamiinidele pööratud tähelepanu on andnud suhteliselt edukad ravimeetodid, pole antidepressantide monoamiinmärkide selektiivsuse põhjal ravi optimeerimiseks kindlaks tehtud ühtegi tugevat neurotransmittermarkerit. Hiljutised tööpõhimõtted serotoniini (5-hüdroksütrüptamiin) 1A retseptori poole on potentsiaalselt olulised nii depressiooni diagnoosimisel kui ka prognoosimisel, kuni oodatakse uusi geneetilisi ja pildistamismeetodeid.96 On uusi potentsiaalseid ravimeetodeid, mis on suunatud 5-hüdroksütrüptamiinile; näiteks 5-hüdroksütrüptofaani aeglase vabanemisega manustamine. 97 Dopamiini suurenenud levik interakteerub teiste neurotransmitteritega, et parandada kognitiivseid tulemusi, näiteks otsuste langetamist ja motivatsiooni. depressiooniga seotud stressivastuse osana; see võib üleujutuse kaudu vähendada 98-hüdroksütrüptamiini tootmist. Hiljutises ülevaates esitatakse see teooria ja soovitatakse, et TRD-s võiks seda muuta (ja 5-HT taastada) multimodaalse ravi abil, mis on suunatud mitmele neurotransmitterile. 5 Huvitaval kombel ei esine serotoniini tõus alati koos terapeutiliste antidepressantide eeliste on leitud, et neurotransmitterite metaboliidid, näiteks 99-metoksü-100-hüdroksüfenüülglükool, noradrenaliin või dopamiini homovanilliinhape, suurenevad depressiooni vähendamise kõrval antidepressantidega 3 või et nende metaboliitide madal tase ennustab paremat vastust SSRI ravi. 4

Neuroendokriinne depressiooni leiud

Kortisool on kõige levinum HPA telje biomarker, mida on uuritud depressioonis. Arvukad arvustused on keskendunud HPA-tegevuse erinevatele hinnangutele; üldiselt viitavad sellele, et depressioon on seotud hüperkortisoleemiaga ja et kortisooli äratõukereaktsioon on sageli nõrgestatud. 104,105 Seda toetab hiljuti läbi viidud krooniliste kortisooli tasemete mõõtmine juustes, toetades kortisooli hüperaktiivsuse hüpoteesi depressioonis, kuid hüpoaktiivsus muudes haigustes nagu paanikahäire. 106 Lisaks võib eriti kortisooli kõrgenenud taset ennustada vaesemat vastust psühholoogilisele107 ja antidepressandi 108 ravile. Ajalooliselt on perspektiivse ravivastuse kõige levinum neuroendokriinsed markerid deksametasooni supresseerimiskatse, kus pärast deksametasooni manustamist seostatakse kortisooli mitte-supresseerimist järgneva remissiooni väiksema tõenäosusega. Kuid seda nähtust ei peetud kliiniliseks rakendamiseks piisavalt tugevaks. Seostuvad markerid - kortikotropiini vabastavat hormooni ja adrenokortikotropiini hormooni ning vasopressiini - leiti olevat ebajärjekindel kui depressioonis ületootmine ja leitakse, et dehüdroepiandrosteroon on nõrgestatud; suhe kortisooli dehüdroepiandresterooniga võib suureneda ka suhteliselt stabiilsed SM TRD, kestis pärast remission.109 Neuroendokriinsed hormooni düsfunktsioonid juba ammu seostatud depressiooni, ja hüpotüreoidism võib samuti mängida määravat rolli depressiivsetel mood.110 Lisaks kilpnäärme vastuseid saab depressiooni edukaks raviks normaliseerida. 111

Ülaltoodu raames on oluline arvestada ka signaaliradadega süsteemides, näiteks glükogeeni süntaasi kinaas-3, mitogeeniga aktiveeritud valgukinaas ja tsükliline adenosiin 3a, 5a-monofosfaat, mis on seotud sünaptilise plastilisusega112 ja modifitseeritud antidepressantidega. potentsiaalseid biomarkerite kandidaate, mis hõlmavad eriti bioloogilisi süsteeme, mõõdetakse neurokujutiste või geneetika abil. Reageerides depressiivsete ja masendumata populatsioonide vaheliste tugevate ja sisuliste genoomiliste erinevuste puudumisele, võiks 113 uut geneetilist lähenemisviisi, näiteks polügeense skoori 114 või telomeeri pikkuse 115 116,117, osutuda kasulikumaks. Täiendavad populaarsust koguvad biomarkerid uurivad ööpäevaseid tsükleid või kronobioloogilisi biomarkereid, kasutades erinevaid allikaid. Aktigraafia abil saab kiirendusmõõturi abil objektiivselt hinnata une ja ärkveloleku aktiivsust ning puhkeaega ning aktigraafilised seadmed saavad üha enam mõõta lisategureid, näiteks valguse kiirgust. See võib olla avastamiseks kasulikum kui patsientide üldkasutatavad subjektiivsed aruanded ja pakkuda ravivastuse uudseid ennustajaid.118 Küsimus, millised biomarkerid on translatsioonikasutuses kõige lootustandvamad, on keeruline, mida laiendatakse allpool.

Praegused väljakutsed

Nende viie vaatlusaluse neurobioloogilise süsteemi kohta on tõendeid järgnenud sarnane narratiiv: on olemas palju biomarkereid, mis on mõnes mõttes seotud depressiooniga. Need markerid on tihti omavahel seotud kompleksselt, raskesti modereeritud viisil. Tõendid on ebajärjekindlad ja on tõenäoline, et mõni neist on teiste tegurite epifenomena, millest mõned on olulised ainult mõnedes patsientidel. Biomarkerid on tõenäoliselt kasulikud erinevatel viisidel (nt need, mis ennustavad järgnevat ravivastust, need, mis näitavad, et spetsiifilised ravimeetodid on tõenäolisemalt efektiivsed või need, mis muudavad sekkumist kliiniliste paranemisest hoolimata). Bioloogiliste hindamiste järjepidevuse ja kliinilise rakendatavuse maksimeerimiseks psühhiaatriapopulatsioonides on vaja uudseid meetodeid.

Biomarkeri varieeruvus

Biomarkerite muutused aja jooksul ja erinevates olukordades mõjutavad teatud tüüpi (nt proteoomika) rohkem kui teised (genoomika). Paljudele standardsetele normidele pole olemas või neid ei ole laialdaselt aktsepteeritud. Tõepoolest, keskkonnategurite mõju markeritele sõltub tihti geneetilistest koostistest ja muudest füsioloogilistest erinevustest inimestele, keda ei saa kõiki arvesse võtta. See muudab biomarkeri aktiivsuse hindamise ja bioloogiliste kõrvalekallete kindlakstegemise, mida on raske tõlgendada. Potentsiaalsete biomarkerite arvu tõttu pole paljusid teisi asjakohaseid markereid kasutades laialdaselt mõõdetud või kogu paneel.

On teatatud paljudest teguritest, mis muudavad afektiivsete häiretega patsientidel valkude taset bioloogilistes süsteemides. Nende hulka kuuluvad teadusuuringutega seotud tegurid, näiteks kestus ja säilitamistingimused (mis võivad põhjustada mõne ühendi halvenemist), nende hulka kuuluvad mõõdetud päevade arv, rahvus, kehaline koormus, 119-toitumine (nt mikrobiomia aktiivsus, eriti tingimusel, et enamik vere biomarkeri uuringuid teevad 120 suitsetamine ja ainete kasutamine, 121, samuti tervisetegurid (nt kaasuvate põletikuliste, kardiovaskulaarsete või muude füüsiliste haiguste korral). Näiteks, kuigi depressiooniga, kuid teisiti tervislike indiviidide puhul on depressioonis olevatel rühmadel kõrgendatud põletikku täheldatud, on depressioonis inimestel, kellel on ka kaasuva immuunsusega seotud haigusseisund, sagedamini tsütokiinide tase isegi kõrgem kui neil, kellel puudub depressioon või haigus. 122 Mõned silmapaistvad faktorid biomarkerite seos, depressioon ja ravivastus on tõenäoliselt kaasatud allpool.

Stress. Mõlemad endokriinsed ja immuunvastused omavad stressi (füsioloogilist või psühholoogilist) reageerimiseks hästi tuntud rolli ning uurimisuuringutes mõõdetakse bioloogiliste isendite kogumise ajal mööduvat stressi, hoolimata selle faktori varieeruvusest üksikisikute vahel, mida praegused depressiivsed sümptomid. Mõlemad ägedad ja kroonilised psühholoogilised stressorid toimivad immuunprobleemina, rõhutades põletikulisi reaktsioone lühikeses ja pikemas perspektiivis. 123,124 See avastus laieneb varajase stressi tekkele, mida on seostatud täiskasvanute põletikuliste tõusudega, mis on sõltumatud stressist täiskasvanu. 125,126 Lapseea traumaatilisel kogemusel on täheldatud ka kõrgendatud põletikku ainult nendel lastel, kes olid hetkel depressioonis. 127 Seevastu depressiooni ja lapseea trauma ajaloos olevatel inimestel võib olla pingest tingitud kortisooli vastus pinge all, võrreldes depressiooni ja puudub varajase elu trauma.128 Stress-indutseeritud HPA-telje muutused on omavahel seotud kognitiivse funktsiooniga, 129-ga, samuti depressiooni alatüübiga või HPA-ga seotud geenide varieerumisega. 130 Stressil on ka lühi- ja pikaajaline kahjustus neurogeneesile131 ja teiste neuronite mehhanismid. 132 Täpselt on selge, kuidas lapsepõlve trauma mõjutab bioloogilisi markereid surudes ed täiskasvanutel, kuid on võimalik, et varajase eluea stress paneb mõnedel inimestel täiskasvanueas püsivaid stressireaktsioone, mida psühholoogiliselt ja / või bioloogiliselt võimendatakse.

Kognitiivne toimimine. Neurokognitiivsed häired esinevad sageli inimestel, kellel on afektiivsed häired, isegi ravimata MDD-is. 133 Kognitiivsed puudujäägid ilmnevad kumulatiivselt koos ravitakistusega. 134 Neurobioloogiliselt on sellel suhetel võtmeroll HPA teljel 129 ja neurotroofsed süsteemid 135. Neurotransmitterid noradrenaliin ja dopamiin on tõenäoliselt olulised kognitiivsete protsesside jaoks, nagu õppimine ja mälu. 136 Kõrgendatud põletikulised reaktsioonid on seotud kognitiivse langusega ja võivad mõjutada kognitiivset funktsiooni depressiooni episoodides, 137-il ja remissioonil erinevate mehhanismide kaudu. 138 Tõepoolest, Krogh ja al139 pakkusid, et CRP on paremini seotud kognitiivse toimega kui depressiooni sümptomitega.

Vanus, sugu ja kehamassiindeks. Meeste ja naiste bioloogiliste erinevuste puudumine või esinemine ja nende suundumus on senini tõestatud eriti varieeruv. Neuroendokriinhormooni varieeruvus meeste ja naiste vahel mõjutab depressiooni tundlikkust. 140 Põletiku uuringute ülevaates on teatatud, et vanuse ja soo kontrollimine ei mõjutanud põletikuliste tsütokiinide patsientide kontrolli erinevusi (kuigi IL-6 ja depressiooni seos vähenes vanuse suurenedes, mis on kooskõlas teooriatega, mille kohaselt suureneb tavaliselt põletik koos vanusega). 41,141 VEGF-i erinevused patsientide ja kontrollide vahel on nooremate proovide hindamisel uuringutes suuremad, samas kui sugu, KMI ja kliinilised tegurid ei mõjuta neid võrdlusi metaanalüütilisel tasemel. 77 Kuid BMI-de kohandamise puudumine varasemates põletiku- ja depressiooniuuringutes näib segavat nende rühmade vahel esinenud väga olulisi erinevusi. 41 Laiendatud rasvkoe on näidanud kindlalt, et stimuleerib tsütokiinide tootmist ja on tihedalt seotud metaboolsete markeritega. 142 Kuna psühhotroopsed ravimid võib olla seotud kellel on kehakaalu tõus ja suurem BMI, ning neid on seostatud ravivastusega depressioonis, on see oluline uurimisvaldkond.

Ravimeid. Paljud biomarkerite uuringud depressioonis (nii ristlõike- kui ka pikisuunalised) on heterogeensuse vähendamiseks kogunud ravimpreparaatidelt lähteproovid. Kuid paljud neist hinnangutest võetakse pärast ravimite väljapesu perioodi, mis jätab potentsiaalselt märkimisväärse segava faktori järelejäänud muutused füsioloogias, mida võimendab lai valik ravimeetodeid, millel võib olla erinev mõju põletikule. Mõnes uuringus on psühhotroopne, kuid mitte muude ravimite kasutamine välistatud: eriti on suukaudsed rasestumisvastased tabletid uuringus osalejatel sageli lubatud ja seda ei saa analüüsides kontrollida, mis on hiljuti näidanud hormoonide ja tsütokiinide taseme tõstmist. 143,144, 34,43,49,145 Mitmed uuringud näitavad, et antidepressandid ravimitel on mõju põletikulisele reaktsioonile, 147 HPA-teljele, 108 neurotransmitterile, 148 ja neurotroofsele 149 aktiivsusele. Kuid arvukatel potentsiaalsetel depressiooni ravimeetoditel on selged ja keerulised farmakoloogilised omadused, mis viitab sellele, et praeguste andmete põhjal võib erinevate ravivõimaluste diskreetne bioloogiline toime olla. On väidetud, et lisaks monoamiinimõjudele suunavad spetsiifilised serotoniini sihtivad ravimid (st SSRI-d) tõenäoliselt ka põletiku Th2 nihkeid ja noradrenergilised antidepressandid (nt SNRI-d) Th1-nihet.150 Ei ole veel võimalik määrata üksikute või kombineeritud ravimite mõju biomarkeritele. Neid vahendavad tõenäoliselt muud tegurid, sealhulgas ravi pikkus (vähestes uuringutes hinnatakse pikaajalist ravimite kasutamist), valimi heterogeensus ja osalejate mitte stratifitseerimine ravivastusega.

Heterogeensus

Metoodiline. Nagu ülalpool mainitud, on erinevused (uuringute ajal ja sees), mille kohaselt osalejad saavad ja on eelnevalt võtnud ravimeetodid (ja kombinatsioonid), seostada uurimistulemuste heterogeensusega, eriti biomarkerite uuringutega. Lisaks sellele erinevad uuringud ka paljudest muudest projekteerimis- ja näidisobjektide omadustest, mis suurendavad tõlgendamise raskusi ja tulemuste omistamist. Nende hulka kuuluvad biomarkeri mõõtmisparameetrid (nt testimiskomplektid) ja depressiooni markerite kogumise, säilitamise, töötlemise ja analüüsimise meetodid. Hiles et al141 uuris põletikuvastases kirjanduses mitmesuguseid vasturääkivuse allikaid ning leidsid, et depressiooni ja depressiooniga rühmade perifeerse põletiku hindamisel on kõige olulisem depressiooni diagnoosimise, BMI ja kaasuvate haiguste täpsus.

Kliiniline. Depresseeritud populatsioonide ulatuslik heterogeensus on hästi dokumenteeritud151-is ja on kriitiline kaasaja uurimistöö kirjanduses olevate kontrastsete leidude jaoks. On tõenäoline, et isegi diagnooside ajal võivad ebanormaalsed bioloogilised profiilid piirduda üksikisikute alamhulkadega, mis ei pruugi aja jooksul olla stabiilsed. Depressiooniga inimeste koherentsed alarühmad võivad olla identifitseeritavad psühholoogiliste ja bioloogiliste tegurite kombinatsiooni kaudu. Allpool kirjeldame potentsiaali alarühmade uurimiseks biomarkeri varieeruvuse ja heterogeensuse probleemide lahendamisel.

Depressiooni alltüübid

Siiani pole ükski depressiooniepisoodide või häirete homogeenne alarühm suutnud usaldusväärselt eristada patsiente sümptomite esitusviisi või ravivastuse põhjal. 152 Alarühma olemasolu, kus bioloogilised kõrvalekalded on rohkem väljendunud, aitaks selgitada varasemate uuringute heterogeensust. võiks katalüüsida kihistunud ravi suunas. Kunugi jt. 153 on pakkunud nelja võimaliku alamtüübi komplekti, mis põhinevad erinevate neurobioloogiliste süsteemide rollil, millel on depressioonis kliiniliselt olulised alatüübid: hüperkortisolismiga melanhoolne depressioon või hüpokortisolism, mis peegeldab ebatüüpilist alamtüüpi, dopamiiniga seotud patsientide alamhulka esinevad silmapaistvalt anhedooniaga (ja võivad hästi reageerida näiteks aripiprasoolile) ja põletikulise alatüübiga, mida iseloomustab kõrgenenud põletik. Paljud põletikule keskenduvad artiklid on täpsustanud põletikulise alatüübi olemasolu depressioonis. 55,56,154,155 Kõrgenenud põletiku kliinilised korrelaadid pole veel määratletud ja väheseid otseseid katseid on tehtud selle kohordi koosseisu avastamiseks. On välja pakutud, et ebatüüpilise depressiooniga inimestel võib olla kõrgem põletiku tase kui melanhoolse alatüübi korral 156, mis pole võib-olla kooskõlas järeldustega, mis käsitlevad HPA telge melanhoolse ja ebatüüpilise depressiooni alatüübi korral. TRD37 või silmapaistvate somaatiliste sümptomitega depressioon157 on samuti viidatud potentsiaalsele põletikulisele alatüübile, kuid neurovegetatiivsed (uni, söögiisu, libiido kadu), meeleolu (sealhulgas madal meeleolu, suitsidaalsus ja ärrituvus) ja kognitiivsed sümptomid (sealhulgas afektiivne kallutatus ja süütunne) 158 näivad olevat seotud bioloogiliste profiilidega. Põletikulise alatüübi potentsiaalsed kandidaadid hõlmavad haigusekäitumisega sarnaseid sümptomeid159,160 158 või metaboolset sündroomi. XNUMX

Kalduvus (hüpo-maania) suunas võib bioloogiliselt eristada depressiooni all kannatavate patsientide vahel. Tõendid nüüd viitavad sellele, et bipolaarsed haigused on mitmekülgsed meeleoluhäirete rühmad, mille bipolaarne subitsioosne häire leiti rohkem levinud kui varem tunnustatud. 161 Hiljuti on kliinilise psühhiaatria peamine probleem esile tõstetud bipolaarse häire ebatäpsuse ja / või hilinemisega, kusjuures keskmine aeg diagnoosi korrigeerimiseks, mis sageli ületab kümnendit162i ja see viivitus põhjustab üldist haigust suuremat raskust ja maksumust. 163 Enamikul bipolaarse häirega patsientidest, kes esialgu esinesid ühe või enama depressiivse episoodiga ja kõige sagedasem vale diagnoosimine oli unipolaarse depressiooni korral, tegurid, mis võivad eristada unipolaarset ja bipolaarse depressiooni, omavad olulist mõju. 164 Bipolaarsete spektrihäirete tõenäosus on mõnede varasemate MDD biomarkerite uuringutes tõenäoliselt avastamata ja tõendeid peegeldades näidanud HPA-telje aktiivsuse 109 või põletiku165,166 diferentseerumist bipolaarse ja unipo vahel lar depressioon. Siiski on need võrdlused nappid, neil on väikeste valimite suurused, tuvastatud märkimisväärsed trendi mõjud või värbatud populatsioonid, mida ei diagnoositud hästi. Nendes uuringutes ei uurita ka ravivastuse rolli nendes suhetes.

Mõlemad bipolaarsed häired167 ja ravimiresistentsus168 ei ole dikotoomilised konstruktsioonid ja paiknevad pidevalt, mis suurendab alatüübi tuvastamist. Lisaks alamtüübile väärib märkimist, et paljud depressiooniga täheldatud bioloogilised kõrvalekalded leiavad sarnaselt teiste diagnoosidega patsientidel. Seega on transdiagnostilised uuringud ka potentsiaalselt olulised.

Biomarkeri mõõtmise väljakutsed

Biomarkeri valik. Suur hulk potentsiaalselt kasulikke biomarkereid esitab psühhobioloogiale väljakutse, et teha kindlaks, millised markerid millisel viisil ja kelle jaoks on seotud. Väljakutse suurendamiseks on suhteliselt vähe neist biomarkeritest depressiooni osas piisavalt uuritud ja enamiku jaoks pole nende täpne roll tervetes ja kliinilistes populatsioonides hästi teada. Vaatamata sellele on mitmeid katseid välja pakkuda paljutõotavaid biomarkeripaneele. Lisaks Brandi jt 16 tugeva potentsiaaliga markerite komplektile kirjeldavad 27 Lopresti jt täiendavat ulatuslikku oksüdatiivse stressi markerite komplekti, millel on potentsiaal ravivastuse parandamiseks. 28 Papakostas jt määratlesid a priori üheksast seerumimarkerist koosneva komplekti bioloogilised süsteemid (BDNF, kortisool, lahustuv II tüüpi TNFa retseptor, alfa1 antitrüpsiin, apolipoproteiin CIII, epidermise kasvufaktor, müeloperoksidaas, prolaktiin ja resistiin) valideerimis- ja replikatsiooniproovides MDD-ga. Kui need ühendati, suutis nende tasemete liitmõõt eristada MDD ja kontrollrühmi 80–90% täpsusega.169. Me soovitame, et isegi need ei hõlmaks kõiki selle valdkonna potentsiaalseid kandidaate; vt tabel 2 depressioonipotentsiaaliga biomarkerite ammendamatu piiritlemise kohta, mis sisaldab nii tõendusbaasi kui ka paljutõotavaid uudseid markereid.

Technology. Tehnoloogiliste edusammude tõttu on nüüd võimalik (tõepoolest, mugav) mõõta suure hulga biomarkerite samaaegselt madalama hinnaga ja suurema tundlikkusega kui varem. Praegu on see suutlikkus arvutada arvukaid ühendeid ennekõike meie võimet tõhusalt analüüsida ja tõlgendada andmeid, 170 midagi, mis jätkub biomarkeri massiivide kasvu ja uute markeritega, nagu näiteks metabomüütikaga. See on tingitud peamiselt sellest, et markerite täpne roll ja seosed ei ole arusaadavad, ning ebapiisav arusaam sellest, kuidas seostatud markerid seostuvad erinevate bioloogiliste tasemetega (nt geneetiline, transkriptsioon, proteiin) üksikisikute sees ja nende vahel. Uute analüütiliste lähenemisviiside ja standardite abil saadud suured andmed aitavad seda lahendada ja pakutakse uusi metoodikaid; Üks näide on statistilise lähenemisviisi väljatöötamine, mis põhineb voogu analüüsil, et avastada uusi potentsiaalseid metaboolseid markereid, mis põhinevad võrkudevahelisel reaktsioonil ja integreerivad geeniekspressiooni koos metaboliidi andmetega. 171 Masinõlkeid on juba rakendatud ja need aitavad kaasa biomarkerit kasutavatele mudelitele andmed suurte andmetega uuringute tulemuste prognoosimiseks. 172

Biomarkerite koondamine. Biomarkerite massiivi samaaegne uurimine on alternatiiv isoleeritud markerite kontrollimisele, mis võiks pakkuda täpsemat vaatepunkti bioloogiliste süsteemide või võrkude keerulisse võrku. 26 Samuti, et aidata selles kirjanduses siiani vastandlikke tõendeid lahti ühendada (eriti kui ja vastastikmõjud on hästi mõistetavad), siis saab biomarkerite andmeid liita või indekseerida. Üks väljakutse on selle teostamiseks optimaalse meetodi kindlakstegemine ja see võib vajada tehnoloogia täiustamist ja / või uudseid analüüsimeetodeid (vt jaotist Suured andmed). Ajalooliselt on kahe erineva biomarkeri vaheline suhe andnud huvitavaid tulemusi. 109,173 174 Biomarkerite andmeid on võimalik koondada suuremas mahus, näiteks neid, mis kasutavad põletikueelsete tsütokiinivõrkude põhikomponentide analüüsi.43 Metaanalüüsis on põletikueelsed tsütokiinid teisendati iga uuringu puhul ühekordse toimega suuruse skooriks ja üldiselt ilmnes enne antidepressantravi oluliselt kõrgem põletik, ennustades järgnevat mittevastamist ambulatoorsetes uuringutes. Komposiitbiomarkerite paneelid on nii väljakutse kui ka võimalus tulevaste uuringute jaoks, et teha kindlaks sisukad ja usaldusväärsed leiud, mida saab ravitulemuste parandamiseks kasutada. 80 Papakostase jt uuringus kasutati alternatiivset lähenemist, valides seerumi heterogeensete (põletikuliste, HPA telg ja metaboolsed süsteemid), mis olid eelmises uuringus näidatud depressioonis olevate ja kontrollgrupi isikute vahel erinevaks ning ühendasid need riskiskooriks, mis erines kahe sõltumatu valimi ning kontrollrühma tundlikkuse ja spetsiifilisusega> 169%.

Suured andmed. Suurandmete kasutamine on tõenäoliselt vajalik praeguste väljakutsetega tegelemiseks, mis on seotud heterogeensuse, biomarkerite varieeruvusega, optimaalsete markerite kindlakstegemiseks ja valdkonna suunamiseks depressiooni translatiivsete, rakendusuuringute poole. Kuid nagu eespool kirjeldatud, toob see kaasa tehnoloogilisi ja teaduslikke väljakutseid.175 Terviseteadused on hakanud suurandmete analüüsi kasutama alles hiljuti, kümmekond aastat hiljem kui ärisektoris. Kuid sellised uuringud nagu iSPOT-D152 ja konsortsiumid, näiteks Psühhiaatrilise geneetika konsortsium176, arenevad koos psühhiaatria bioloogiliste mehhanismide mõistmisega. Masinaõppimise algoritme on depressiooni biomarkerite puhul hakatud kasutama väga vähestes uuringutes: hiljutine uurimine koondas 5,000 biomarkeri> 250 osaleja andmeid; pärast andmete mitmekordset sisestamist viidi läbi masinõppega regressioon, mis näitas 21 potentsiaalset biomarkerit. Pärast täiendavaid regressioonianalüüse valiti välja kolm biomarkerit, mis seovad kõige tugevamalt depressiivsete sümptomitega (punaste vereliblede väga erinev suurus, seerumi glükoosi- ja bilirubiinisisaldus). Autorid järeldavad, et suuri andmeid saab hüpoteeside genereerimiseks tõhusalt kasutada. 177 Praegu on käimas suuremad biomarkerite fenotüüpide loomise projektid, mis aitavad meie depressiooni neurobioloogia tulevikku edasi viia.

Tuleviku väljavaated

Biomarkeri paneeli identifitseerimine

Kirjanduse senised leiud vajavad kordamist suuremahulistes uuringutes. See kehtib eriti uudsete biomarkerite kohta, nagu kemokiini harknääre ja aktivatsiooniga reguleeritud kemokiin ning kasvufaktor türosiinikinaas 2, mida meie teada pole kliiniliselt depressiooniga ja tervete kontrollproovidega uuritud. Suurandmete uuringud peavad analüüsima ulatuslikke biomarkerite paneele ja kasutama keerukaid analüüsimeetodeid, et täielikult kindlaks teha markerite seosed nende teguritega, mis neid kliinilises ja mittekliinilises populatsioonis muudavad. Lisaks võivad põhikomponentide analüüsi laiaulatuslikud kordused luua väga korreleerunud biomarkerite rühmad ja teavitada ka "komposiitide" kasutamist bioloogilises psühhiaatrias, mis võib suurendada tulevaste leidude homogeensust.

Homogeensete alamtüüpide avastamine

Biomarkeri valimise puhul võib olla vajalik mitu paneeli erinevate potentsiaalsete võimaluste jaoks, mida uuringud võiksid kaasa tuua. Kokkuvõttes näitavad praegused tõendid, et biomarkeriprofiilid on kindlasti, kuid kahtlemata muutunud depressiooni all kannatavate inimeste alapopulatsioonis. See võib olla diagnoosikategooriate sees või selle sees, mis võiks seletada mõne ebajärjekindluse tulemusi, mida käesolevas kirjanduses võib täheldada. Bioloogilise alamrühma (või alarühmade) kvantifitseerimist võib kõige paremini hõlbustada biomarkerivõrgu paneelide suurte klastrite analüüs depressioonis. See illustreeriks rahvastiku varieeruvust; latentse klassi analüüsil võivad ilmneda erinevad kliinilised tunnused, mis põhinevad näiteks põletikul.

Spetsiifiline ravi mõju põletikule ja sellele reageerimisele

Kõigil sageli määratud depressioonravi tuleb hinnata igakülgselt nende spetsiifiliste bioloogiliste mõjude alusel, mis ka arvestavad ravi katsete tõhusust. See võib võimaldada biomarkeritega ja sümptomite esitlustega seotud konstruktsioone, et prognoosida mitmesuguste antidepressantidega seotud toimetulemusi isiklikumalt ja võimalikult nii unipolaarse kui ka bipolaarse depressiooni kontekstis. See on tõenäoliselt kasulik nii uute võimalike ravimeetodite kui ka praegu näidustatud ravi korral.

Ravivastuse eeldatav kindlaksmääramine

Eespool nimetatud meetodite kasutamine võib tõenäoliselt parandada suutlikkust prognoosida resistentset seisundit edasiulatuvalt. See võib aidata kaasa autentsete ja püsivate (nt pikaajaliste) ravivastuse mõõtudele. Patsientide heaolu (nt elukvaliteet ja igapäevane toimetulek) muude kehtivate meetmete hindamine võib anda ravivõtmise terviklikuma hindamise, mis võib seostuda biomarkeritega. Kuigi bioloogiline aktiivsus üksinda ei pruugi olla võimeline eristama ravivastust mittevastavate inimeste ravivastust, võib biomarkerite andmete samaaegne mõõtmine biomarkeritega koos psühhosotsiaalsete või demograafiliste muutujatega integreerida ebapiisava ravivastuse ennustatava mudeli väljatöötamisse. Kui reageerimise ennustamiseks (kas depressioonis oleva elanikkonna või allpopulatsiooni) jaoks on välja töötatud usaldusväärne mudel ja seda valideeritakse tagasiulatuvalt, võib translatsioonisüsteem kujundada selle kohaldatavuse suure kontrollitud uuringus.

Stratifitseeritud ravi suunas

Praegu ei suunata depressiooniga patsiente süstemaatiliselt optimeeritud sekkumisprogrammi saama. Valideerimise korral võib rakendada stratifitseeritud uuringu kavandit, et ennustada reageerimatust ja / või teha kindlaks, kus astmelise hoolduse mudelis tuleb patsienti läbi viia. See võib olla kasulik nii standardiseeritud kui ka naturalistlikes raviskeemides, erinevat tüüpi sekkumiste korral. Lõppkokkuvõttes võiks välja töötada kliiniliselt elujõulise mudeli, et pakkuda inimestele kõige sobivamat ravi, et ära tunda neid, kellel tõenäoliselt areneb ravile allumatu depressioon, ning pakkuda neile patsientidele paremat hooldust ja jälgimist. Patsientidele, kellel on riskiresistentsuse risk, võib määrata samaaegse psühholoogilise ja farmakoloogilise ravi või kombineeritud farmakoteraapia. Spekulatiivse näitena võib osalejatele, kellel ei ole põletikuvastaseid tsütokiinitasemeid, osutada psühholoogilist, mitte farmakoloogilist ravi, samas kui eriti kõrge põletikuga patsientide alamrühm võib saada põletikuvastast ainet tavapärase ravi täienduseks. Sarnaselt kihistumisele võivad tulevikus olla võimalikud isikupärastatud ravivaliku strateegiad. Näiteks võib konkreetsel depressioonis isikul olla märkimisväärselt kõrge TNF? tasemed, kuid muid bioloogilisi kõrvalekaldeid pole ja kas lühiajalisest ravist TNF-iga võiks kasu olla? Antagonist.54 Isikupärastatud ravi võib hõlmata ka biomarkeri ekspressiooni jälgimist ravi ajal, et teavitada võimalikke sekkumise muutusi, vajaliku jätkuravi pikkust või varajaste ägenemiste markerite tuvastamist.

Uudsed ravi eesmärgid

Depressiooni korral võib olla tohutu hulk potentsiaalseid ravimeetodeid, mida pole piisavalt uuritud, sealhulgas uudsed või ümberkorraldatud sekkumised teistelt meditsiinivaldkondadelt. Mõned kõige populaarsemad sihtmärgid on olnud põletikuvastased ravimid, näiteks tselekoksiib (ja muud tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid), TNF? antagonistid etanertsept ja infliksimab, minotsükliin või aspiriin. Need näivad paljutõotavad. 178 depressiooni suhtes on uuritud glükokortikoidivastaseid ühendeid, sealhulgas ketokonasool179 ja metürapooni, 180 aga mõlema kõrvalmõjude profiilil on puudusi ja metürapooni kliiniline potentsiaal on ebakindel. Mifepristoon181 ning kortikosteroidid fludrokortisoon ja spironolaktoon, 182 ning deksametasoon ja hüdrokortisoon183 võivad olla efektiivsed ka depressiooni lühiajalises ravis. Glutamaat-N-metüül-d-aspartaadi retseptori antagonistide, sealhulgas ketamiini, sihtimine võib olla depressiooni korral efektiivne ravi. 184 Omega-3 polüküllastumata rasvhapped mõjutavad põletikulist ja metaboolset aktiivsust ning näivad olevat depressiooni suhtes efektiivsed. on asjakohaste neurobioloogiliste radade kaudu antidepressantidega185

Sel viisil on antidepressantide biokeemilisi toimeid (vt jaotist Ravimid) kasutatud kliiniliste eeliste saamiseks teistes teadusharudes: eriti gastroenteroloogilised, neuroloogilised ja mittespetsiifilised sümptomihaigused. 188 Antidepressantide põletikuvastane toime võib olla osa mehhanismist need eelised. Liitiumit on soovitatud ka põletiku vähendamiseks kriitiliselt glükogeeni süntaasi kinaas-3 radade kaudu.189 Neile mõjudele keskendumine võib osutuda depressiooni biomarkerite allkirja jaoks informatiivseks ja omakorda võivad biomarkerid kujutada uue ravimi väljatöötamise asendusmarkereid.

Dr Alex Jimenez Insight

Depressioon on vaimse tervise häire, mida iseloomustavad tõsised meeleolu mõjutavad sümptomid, sealhulgas tegevuste huvi kaotamine. Hiljutised uuringud on aga leidnud, et depressiooni diagnoosimiseks võib olla võimalik rohkem kui lihtsalt patsiendi käitumishäireid. Teadlaste sõnul on patsiendi üldise tervise ja heaolu parandamiseks ülioluline, et tuvastada kergesti kättesaadavad biomarkerid, mis võivad depressiooni täpsemalt diagnoosida. Näiteks viitavad kliinilised leiud, et suure depressiivse häirega või MDD-ga inimestel on oma veres molekuli atsetüül-L-karnitiini või LAC-i madalam tase kui tervetel kontrollidel. Lõppkokkuvõttes võib depressiooni biomarkerite loomine aidata paremini määrata, kellel on haiguse tekkimise oht, ning aidata tervishoiutöötajatel määrata depressiooniga patsiendile parima ravivõimaluse.

Järeldus

Kirjandusest ilmneb, et ligikaudu kaks kolmandikku depressiooni põdevate patsientidest ei saavuta esmase ravile remissiooni ja vastuseta tõenäosus suureneb katsetatud ravimeetodite arvuga. Efektiivsete ravimeetodite pakkumisel on olulised tagajärjed individuaalsetele ja ühiskondlikele kuludele, sealhulgas pidev viletsus ja kehaline heaolu, enesetappude oht, tootlikkuse langus ja raisatud tervishoiuvarud. Depressiooni tohutu kirjandus näitab tohutut hulka biomarkereid, kellel on võimalik parandada depressiooniga inimeste ravi. Lisaks neurotransmitterite ja neuroendokriinsete markeritele, mida on paljude aastakümnete jooksul laialdaselt uuritud, on hiljutised teadmised esile tõsta põletikulist vastust (ja immuunsüsteemi üldisemalt), metaboolsetest ja kasvufaktoritest, mis on oluliselt seotud depressiooniga. Kuid ülemäära vastandlikud tõendid näitavad, et enne biomarkerite uurimistööde tegemist on depressiooniga inimeste juhtimise ja hoolduse parandamiseks mitmeid probleeme, millega tuleb tegeleda. Bioloogiliste süsteemide ülisuure keerukuse tõttu on suurte proovide ulatusliku hulga markerite samaaegne läbivaatamine märkimisväärne kasu bioloogiliste ja psühholoogiliste seisundite vastastikuse mõju avastamisel üksikisikute seas. Nii neurobioloogiliste parameetrite kui ka depressiooni kliiniliste mõõtmiste mõõtmise optimeerimine aitab tõenäoliselt paremat arusaamist. Selles ülevaates rõhutatakse ka potentsiaalselt muutvate tegurite (nagu haigus, vanus, tunnetus ja ravimid) uurimise tähtsust, et selgitada välja depressiooni bioloogia ja ravitakistuse mehhanismide ühtset arusaamist. On tõenäoline, et mõned markerid näitavad enim lubadust ennustada ravivastust või resistentsust spetsiifiliste ravimeetodite suhtes patsientide alarühmas, ning bioloogiliste ja psühholoogiliste andmete samaaegne mõõtmine võib suurendada võime neid potentsiaalsete tulemuste tuvastamiseks perspektiivselt tuvastada. Biomarkeri paneeli loomine mõjutab diagnostilise täpsuse ja prognoosi suurendamist, samuti depressiivse haiguse võimalikult varajases staadiumis ravi individuaalseid väljaarendamisi ja tõhusate uute ravivõtete väljatöötamist. Need mõjud võivad piirduda depressiooniga patsientide alarühmadega. Nende võimaluste suundumused täiendavad hiljutisi uurimisstrateegiaid kliiniliste sündroomide seostamiseks põhiosa neurobioloogiliste substraatidega. 6 Lisaks heterogeensuse vähendamisele võib see hõlbustada füüsilise ja vaimse tervise vahelise lugupidamise võrdsuse üleminekut. On selge, et kuigi on vaja palju tööd, on asjaomaste biomarkerite ja depressiivsete häirete vahelise seose kindlakstegemine märkimisväärne mõju depressiooni koormusele üksikisiku ja ühiskonna tasandil.

Tunnustused

See aruanne esindab sõltumatut uurimistööd, mida rahastavad Lõuna-Londoni Riikliku Terviseuuringute Instituudi (NIHR) biomeditsiiniliste uuringute keskus ning Maudsley NHS Foundation Trust ja Londoni King's College. Esitatud seisukohad on autorite ja mitte tingimata NHSi, NIHRi või tervishoiuministeeriumi seisukohad.

Allmärkused

Avalikustamine. AHY on viimase 3 aasta jooksul saanud tasusid Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovioni eest rääkimise eest; Allergani, Livanova ja Lundbecki, Sunovioni, Jansseni nõustamishinnad; ja Jansseni ja Ühendkuningriigi rahastamisagentuuride (NIHR, MRC, Wellcome Trust) teadustöö toetus. AJC sai viimastel 3-aastatel Astra Zenecale (AZ) kõnelemise eest tasu, Allergani, Livanova ja Lundbeckiga konsulteerimise tasu ning Lundbecki ja Ühendkuningriigi rahastamisasutuste (NIHR, MRC, Wellcome Trust) teadustöö toetus.

Autorid ei maini selles töös muid huvide konflikte.

KokkuvõtteksKui arvukad uuringud on leidnud sadu depressiooni biomarkereid, pole paljud neist veel kindlaks teinud oma rolli depressiivses haiguses või seda, kuidas täpselt bioloogilist teavet saaks kasutada diagnoosi, ravi ja prognoosi parandamiseks. Kuid ülaltoodud artiklis vaadeldakse olemasolevat kirjandust muude protsesside käigus kaasatud biomarkerite kohta ja võrreldakse kliinilisi tulemusi depressiooni omaga. Lisaks võivad depressiooni biomarkerite uued leiud aidata depressiooni paremini diagnoosida, et jätkata paremat ravi. Riikliku biotehnoloogiaalase teabe keskuse (NCBI) viidatud teave. Meie teabe ulatus piirdub kiropraktika, samuti selgroovigastuste ja seisunditega. Teema arutamiseks küsige palun dr Jimenezilt või võtke meiega ühendust aadressil915-850-0900.

Juhib dr Alex Jimenez

Täiendavad teemad: Seljavalu

Seljavalu on üks kõige levinumaid puudeid ja töölt puuduvaid tööpäevi kogu maailmas. Tegelikkuses on seljavalu olnud ka arstikeskuse külastuste teine ​​kõige levinum põhjus, millest arvukus oli ainult ülemiste hingamisteede nakkustega. Ligikaudu 80 protsenti elanikkonnast kogeb teatud tüüpi seljavalu vähemalt korra kogu eluea jooksul. Lülisamba on keeruline struktuur, mis koosneb teistest pehmetest kudedest koosnevate luude, liigeste, sidemete ja lihaste vahel. Selle tagajärjel tekivad vigastused ja / või raskendavad seisundid, näiteks hernide kettad, võib lõpuks põhjustada seljavalu sümptomeid. Sageli on seljavalu kõige sagedasem spordivigastus või autoõnnetusjuhtumite põhjus, kuid mõnikord võib kõige lihtsam liikumine olla valulike tulemustega. Õnneks võivad alternatiivsed ravivõimalused, nagu kiropraktiline ravi, aidata leevendada seljavalu, kasutades selleks spinaalset reguleerimist ja manuaalseid manipulatsioone, parandades lõpuks valu hõlbustamist.

Eriti oluline teema: madal seljavalu

LISAKS TEEMAD: EXTRA EXTRA: krooniline valu ja ravi