Paastumine ja vähk: molekulaarsed mehhanismid ja kliiniline rakendus

by Dr Alex Jimenez | Paastumine

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ja Valter D. Longo

Kokkuvõte | Vähirakkude haavatavus toitainete puuduse suhtes ja nende sõltuvus konkreetsetest metaboliitidest on esilekerkivad vähi tunnused. Toitumine või tühja kõhuga toitumine toob kaasa ulatuslikud muutused kasvufaktorites ja metaboliitide tasemetes, tekitades keskkondi, mis võivad vähendada vähirakkude võimet kohaneda ja ellu jääda ning seega parandada vähiravi tulemusi. Lisaks suurendavad paastumine või suu- ja sõrataudid resistentsust keemiaravi suhtes normaalsetes, kuid mitte vähirakkudes ja soodustavad normaalsetes kudedes taastumist, mis võib aidata vältida ravi kahjulikku ja potentsiaalselt eluohtlikku toimet. Kuigi patsiendid ei suuda tühja kõhuga taluda, näitavad nii loomade kui ka kliinilised uuringud, et madala kalorsusega suu- ja sõrataudi tsüklid on teostatavad ja ohutud. Jätkuvad mitmed kliinilised uuringud, mis hindavad tühja kõhuga või suu- ja sõrataudi toimet ravile alluvatele kõrvaltoimetele ja efektiivsuse tulemustele. Me soovitame, et suu- ja sõrataudi kombinatsioon kemoteraapia, immunoteraapia või muude ravimeetoditega kujutaks endast potentsiaalselt paljutõotavat strateegiat, et suurendada ravi efektiivsust, vältida resistentsuse omandamist ja vähendada kõrvaltoimeid.

Dieet- ja elustiiliga seotud tegurid on vähktõve tekkeriski peamised tegurid, kusjuures teatud vähivormid sõltuvad toitumisharjumustest rohkem kui teised1�9. Kooskõlas selle mõistega moodustab rasvumine hinnanguliselt 14% 20i% kogu vähiga seotud suremusest Ameerika Ühendriikides. States7, toob kaasa toitumis- ja kehalise aktiivsuse suunised arenguriski vähendamiseks vähk6. Lisaks sellele, arvestades vähirakkude, kuid mitte normaalsete kudede, esilekerkivat kalduvust kasvuvastaste signaalide eiramisele (onkogeensete mutatsioonide tõttu) 10 ja nende võimetust paastutingimustega korralikult kohaneda11,12, 11, on järjest suurem huvi võimaluse vastu, et teatud piiratud kalorisisaldusega dieedid võivad saada ka vähi ennetamise ja võib-olla vähiravi lahutamatuks osaks vähivastaste ainete tõhususe ja talutavuse suurendamise vahendina13.

Kuigi viimasel kümnendil oleme näinud ennenägematuid muutusi ja märkimisväärseid edusamme vähi ravis14,15, on endiselt oluline vajadus tõhusama ja võimaluse korral ka raviviisid eest kasvajad kuid ka ja sama olulise tähtsusega vähiravi kõrvaltoimete vähendamise strateegiate jaoks15,16. Ravi tekkivate kõrvalnähtude küsimus on meditsiinilise onkoloogia15,16 üks peamisi tõkkeid. Tegelikult on paljudel vähihaigetel vähktõve ägedaid ja / või pikaajalisi kõrvaltoimeid, mis võivad vajada hospitaliseerimist ja agressiivset ravi (näiteks antibiootikumid, hematopoeetiline kasvufaktoreid ja vereülekanded) ja mõjutavad põhjalikult nende elukvaliteeti (näiteks \ t keemiaravi perifeerne neuropaatia) 16. Seega on tõhusad toksilisuse vähendamise strateegiad tagatud ja neil on eeldatavasti suur meditsiiniline, ühiskondlik ja majanduslik mõju15,16.

Paastumine sunnib terveid rakke sisenema aeglasele jagunemisele ja väga kaitstud režiimile, mis kaitseb neid vähivastaste ravimite mürgiste solvangute eest, samal ajal tundes nende erinevate ravirakkude tüüpe. See avastus viitab sellele, et üks toitumisalane sekkumine võib aidata käsitleda vähiravi erinevaid ja võrdselt olulisi aspekte.

Käesolevas arvamuse artiklis arutame bioloogilist põhjendust, kuidas kasutada tühja kõhuga või tühja kõhuga dieeti (FMD) TEAE-de nüri, kuid ka vähi ennetamiseks ja raviks. Samuti illustreerime selle eksperimentaalse lähenemise hoiatusi18,19 ja avaldatud ja käimasolevaid kliinilisi uuringuid, milles on kasutatud vähktõvega patsientidel paastumist või suu- ja sõrataudi.

Süsteemne ja rakuline tühja kõhuga reageerimine

Paastumine toob kaasa muutusi paljude metaboolsete radade aktiivsuses, mis on seotud lülitamisega režiimi, mis on võimeline tootma energiat ja metaboliite, kasutades peamiselt rasvkoest vabanenud süsinikuallikaid ja osaliselt lihast. Tsirkuleerivate hormoonide ja metaboliitide taseme muutused viivad rakkude jagunemise vähenemiseni ja metaboolne aktiivsus kaitsma neid kemoterapeutiliste insultide eest11,12. Vähirakkudel, kui need nälgimistingimused dikteerivad kasvuhäirete vastase käitumisega, võivad olla normaalsete rakkude vastupidine vastus ja seetõttu muutuvad nad kemoteraapia ja teiste vähiravi suhtes tundlikuks.

Süsteemne reageerimine paastumisele

Vastus paastumisele on osaliselt seotud glükoosi, insuliini, glükagooni, kasvuhormooni (GH), IGF1i, glükokortikoidide tsirkuleerivate tasemetega. ja adrenaliin. Esialgsel imendumisjärgsel etapil, mis kestab tavaliselt 6–24 tundi, hakkab insuliini tase langema ja glükagooni tase tõuseb, soodustades maksa glükogeenivarude lagunemist (mis on umbes 24 tunni pärast ammendatud) ja sellest tulenevat glükoosi vabanemist energia saamiseks.

Glükagoon ja madal insuliini sisaldus stimuleerivad ka triglütseriidide (mida ladustatakse enamasti rasvkoes) lagunemist glütserooliks ja vabadeks rasvhapeteks. Paastu ajal kasutab enamik kudesid energia saamiseks rasvhappeid, samas kui aju tugineb glükoosile ja hepatotsüütide toodetud ketokehadele (ketoonkehasid saab toota rasvhapete a-oksüdatsioonist tekkinud atsetüül-CoA-st või ketogeensetest aminohapetest). Paastumise ketogeenses faasis saavutavad ketokehade kontsentratsioonid millimolaarses vahemikus, tavaliselt algavad need 2-3 päeva pärast paastu algust. Koos rasvast saadud glütserooli ja aminohapetega toidavad ketokehad glükoneogeneesi, mis hoiab glükoositaset ligikaudu 4 mM (70 mg / dl) kontsentratsioonis, mida aju kasutab enamasti.

Glükokortikoidid ja adrenaliin aitavad kaasa ka metaboolsete kohanduste suunamisele paastumine, aidates säilitada veresuhkru taset ja stimuleerida lipolüüsi20,21. Eriti, kuigi paastumine võib vähemalt ajutiselt suurendada GH taset (glükoneogeneesi ja lipolüüsi suurendamiseks ning perifeerse glükoosi omastamise vähendamiseks), vähendab tühja kõhuga IGF1 taset. Lisaks piiratakse tühja kõhu tingimustes IGF1i bioloogilist aktiivsust osaliselt insuliinitaolise kasvufaktori siduva valgu 1 (IGFBP1) taseme tõusuga, mis seondub tsirkuleeriva IGF1-iga ja takistab selle interaktsiooni vastava rakupinna retseptoriga22.

Lõpuks vähendab paastumine tsirkuleeriva leptiini taset, hormooni, mida toodavad peamiselt rasvhapped, mis pärsivad nälga, suurendades samal ajal adiponektiini taset, mis suurendab rasvhapete lagunemist23,24. Järelikult on imetaja süsteemse ravivastuse tunnusjooneks glükoosi ja insuliini madal tase, kõrge glükagooni ja ketooni keha tase, madal IGF1 ja leptiini tase ning kõrge adiponektiini tase.

Rakuline reageerimine paastumisele

Tervete rakkude vastus tühja kõhule on evolutsiooniliselt konserveerunud ja tagab rakkude kaitse ning vähemalt näidisorganismides on näidatud, et see pikendab eluiga ja tervislikkust12,22,25, 31, 1, XNUMX. IGFXNUMX signalisatsioon kaskaad on võti signalisatsioon rada, mis on seotud paastumise mõjude vahendamisega rakutasandil. Normaalse toitumise korral suurendab valgu tarbimine ja aminohapete suurenenud sisaldus IGF1 taset ning stimuleerib AKT ja mTOR aktiivsust, suurendades seeläbi valgusünteesi. Vastupidi, tühja kõhuga vähenevad IGF1 tasemed ja allavoolu signaalimine, vähendades imetajate FOXO transkriptsioonifaktorite AKT-vahendatud pärssimist ja võimaldades neil transkriptsioonifaktoritel geene transaktiveerida, mis viib selliste ensüümide nagu hemoksüdaas 1 (HO1), superoksiiddismutaasi ( SOD) ja antioksüdatiivse toime ning kaitsva toimega katalaas Kõrge glükoositase stimuleerib proteiinkinaas A (PKA) signalisatsioon, mis reguleerib negatiivselt master-energiaanduri AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) 35, mis omakorda takistab stressiresistentsuse transkriptsioonifaktori varajase kasvu vastuse valgu 1 (EGR1) (Msn2 ja / või Msn4 pärmis) ekspressiooni 26,36 .

Paastumine ja sellest tulenev glükoosipiirang pärsivad PKA aktiivsust, suurendavad AMPK aktiivsust ja aktiveerivad EGR1 ning saavutavad seeläbi raku kaitsva toime, sealhulgas müokardis 22,25,26, 1, 22,37. Lõpuks on paastul ja suu- ja sõrataudidel (nende koostise kohta vt allpool) ka võime soodustada regeneratiivseid toimeid (lahter 49) molekulaarsete mehhanismide abil, millest mõned on seotud vähiga, näiteks suurenenud autofaagia või sirtuiini aktiivsuse esilekutsumineXNUMX, XNUMX, XNUMX .

Dieet-lähenemised vähihaiguste puhul

Paastul põhinevad toitumisharjumused, mida onkoloogias on uuritud ulatuslikumalt, nii prekliiniliselt kui ka kliiniliselt, hõlmavad vesipaastu (hoidumine kõigist toitudest ja jookidest, välja arvatud vesi) ja suu- ja sõrataudi 11,12,17,25,26,50, 60, 1, 48, XNUMX, XNUMX, XNUMX (tabel XNUMX). Esialgsed kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste mõjude saavutamiseks onkoloogias võib olla vajalik vähemalt XNUMX-tunnine paast, näiteks ennetada tervete kudede kemoteraapiast tingitud DNA kahjustusi ja aidata säilitada patsient kemoteraapias52,53,61.

Kuid enamik patsiente keeldub veepaastu täitmisest või on neil raskusi ning sellega seotud pikendatud kalorite ja mikroelementide puuduse võimalikke riske on raske põhjendada. Suu- ja sõrataudid on meditsiiniliselt välja töötatud toitumisrežiimid, mis sisaldavad väga vähe kaloreid (st tavaliselt vahemikus 300 kuni 1,100 kcal päevas), suhkruid ja valke, mis taastavad paljusid ainult veega toimuva paastu mõjusid, kuid on patsiendi ravile paremad ja vähendavad toitumisriski22,61,62, 3. Suu- ja sõrataudi ajal saavad patsiendid tavaliselt piiramatus koguses vett, köögiviljapuljongide, suppide, mahlade, pähklibatoonide ja taimeteede väikseid standardiseeritud osi, samuti mikrotoitainete toidulisandeid. 5-päevase suu- ja sõrataudi 1-kuulise tsükli kliinilises uuringus üldiselt tervetel isikutel oli dieet hästi talutav ning vähendas pagasiruumi ja kogu keha rasva, vererõhu ja IGF62 taset3. Varasemates ja käimasolevates onkoloogilistes kliinilistes uuringutes on paastu või suu- ja sõrataudi manustatud tavaliselt iga 4-1 nädala järel, näiteks koos kemoteraapia režiimidega ja nende kestus on olnud vahemikus 5 kuni 52,53,58,61,63 päeva 68 . Oluline on, et selles uuringus ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest (tase G3 või kõrgem, vastavalt kõrvalnähtude ühistele terminoloogiakriteeriumidele) 52,53,58,61.

Ketogenic Toidusedel

Ketogeensed dieedid (KD) on normaalse kalorsusega, kõrge rasvasisaldusega ja madala süsivesikusisaldusega dieedirežiimid69,70. Klassikalises KD-s on rasva massi ning süsivesikute ja valkude kogumassi suhe 4: 1. Märkimisväärne on, et suu- ja sõrataudid on ketogeensed ka seetõttu, et neil on kõrge rasvasisaldus ja võime tekitada tsirkuleerivate ketokehade taseme olulist tõusu (? 0.5 ​​mmol / liiter). Inimestel võib KD vähendada ka IGF1 ja insuliini taset (rohkem kui 20% võrreldes algväärtusega), ehkki neid mõjusid mõjutavad toidus sisalduvad süsivesikute ja valkude tasemed ja tüübid71. KD-d võivad küll vähendada vere glükoosisisaldust, kuid jäävad tavaliselt normi piiridesse (st> 4.4 mmol / l liitri kohta) 71.

Nimelt võivad KD-d olla tõhusad glükoosi ja insuliini suurenemise ärahoidmiseks, mis tavaliselt ilmneb vastusena PI3K inhibiitoritele, mille kohta tehti ettepanek piirata nende efektiivsust72. Traditsiooniliselt on KD-sid kasutatud refraktaarse epilepsia raviks peamiselt lastel69. Hiiremudelites indutseerivad KD-d vähivastaseid toimeid, eriti glioblastoomi korral 70,72-86. Kliinilised uuringud näitavad, et KD-del ei ole vähipatsientidel üksikute ravimitena kasutamisel tõenäoliselt olulist terapeutilist aktiivsust ja soovitatakse, et nende dieetide võimalikke eeliseid tuleks otsida koos teiste lähenemisviisidega, nagu kemoteraapia, kiiritusravi, antiangiogeenne ravi, PI3K inhibiitorid ja FMDs72,73.

KD-del oli neuroprotektiivne toime perifeersetes närvides ja hipokampuses87,88. Siiski tuleb veel kindlaks teha, kas KD-del on ka tühja kõhuga või FMD-ga sarnaseid proregeneratiivseid toimeid (1. selgitus) ja kas KD-sid saab kasutada ka elusate imetajate kaitsmiseks kemoteraapia toksilisuse eest. Tundub, et paastumise või suu- ja sõrataudi regeneratiivsed mõjud on maksimeeritud üleminekuga nälgimisreaktsiooni režiimile, mis hõlmab rakukomponentide lagunemist ja paljude rakkude surma, ning uuesti toitumisperioodi, mille jooksul rakud ja koed läbivad rekonstrueerimine22. Kuna KD-d ei sunni näljarežiimi sisenema, ei soodusta rakusiseste komponentide ja kudede suurt lagunemist ega hõlma uuesti toitumisperioodi, ei põhjusta need tõenäoliselt suu- ja sõrataudi taastoitmisel täheldatud kooskõlastatud regeneratsiooni tüüpi.

Kalorite piiramine

Kui krooniline kalorite piiramine (CR) ja spetsiifiliste aminohapete puudusega dieedid erinevad perioodilisest tühja kõhust, jagavad nad paastu ja suu- ja sõrataudidega enam-vähem selektiivset toitainete piirangut ning neil on vähivastane toime81,89-112. CR hõlmab tavaliselt energiatarbimise kroonilist vähenemist 20-30% võrra võrreldes tavalise kaloraažiga, mis võimaldaks inimesel säilitada normaalset kaalu113,114, 108,109,114. See on väga efektiivne kardiovaskulaarsete riskitegurite ja vähktõve esinemissageduse vähendamisel mudelorganismides, sealhulgas primaatidesXNUMX.

CR võib aga põhjustada kõrvaltoimeid, nagu muutused füüsilises välimuses, suurenenud külmatundlikkus, vähenenud tugevus, menstruaaltsükli häired, viljatus, libiido kadu, osteoporoos, aeglasem haavade paranemine, toidu kinnisidee, ärrituvus ja depressioon. Vähktõvega patsientidel on tõsine mure, et see võib süvendada alatoitumist ja põhjustab vältimatult rasvata kehamassi liigset vähenemist18,113 116 114. CR vähendab tühja kõhu veresuhkru taset, kuigi see jääb normi piiridesse1. Inimestel ei mõjuta krooniline CR IGF117 taset, kui pole rakendatud ka mõõdukat valgu piiramistXNUMX.

Uuringud näitavad, et vähendades mTORC1i signaaliülekannet Paneth'i rakkudes, suurendab CR oma tüvirakkude funktsiooni ja kaitseb ka reservi soolestiku tüvirakke DNA kahjustuse eest118,119, kuid ei ole teada, kas CR-ga on ka regenereeriv toime teistele organitele. Seega näitavad olemasolevad andmed, et paastumine ja suu- ja sõrataudid tekitavad metaboolse, regeneratiivse ja kaitsva profiili, mis on selge ja tõenäoliselt tugevam kui KD või CR poolt esile kutsutud.

Paast ja suu- ja sõrataud teraapias: mõju hormoonide ja metaboliitide tasemele

Paljudel tsirkuleerivate hormoonide ja metaboliitide tasemete muutustel, mida tavaliselt täheldatakse reageerimisel tühja kõhule, on võime avaldada kasvajavastast toimet (see tähendab glükoosi, IGF1i, insuliini ja leptiini taseme langust ning adiponektiini taseme tõusu). või lubada tervete kudede kaitset kõrvaltoimete eest (st IGF23,120,121i ja glükoosi vähenenud sisaldus). Kuna ketoonkehad võivad pärssida histooni deatsetülaase (HDAC-sid), võib ketoonkehade paastumise põhjustatud suurenemine aidata aeglustada kasvaja kasvu ja edendada diferentseerumist epigeneetiliste mehhanismide kaudu1.

Siiski on näidatud, et ketoonkeha atsetoatsetaat kiirendab teatud kasvajate, näiteks muteerunud BRAF123 melanoomide kasvu, selle asemel, et vähendada. Need muutused, mille puhul on kõige kindlam tõend paastu ja suu- ja sõrataudi kasulike mõjude kohta vähi vastu, on IGF1 ja glükoosi taseme langus. Molekulaarsel tasemel vähendab paastumine või FMD rakusiseseid signaalimise kaskaade, sealhulgas IGF1R AKT mTOR S6K ja cAMP PKA signaalimist, suurendab autofaagiat, aitab normaalsetel rakkudel stressile vastu ja soodustab vähivastast immuunsust25,29,56,124

Diferentsiaalne stressresistentsus: kemoteraapia taluvuse suurendamine

Mõned pärmi onkogeeni ortoloogid, nagu Ras ja Sch9 (imetaja S6K funktsionaalne ortoloog), on võimelised vähendama stressi resistentsust mudelorganismides27,28. Lisaks esineb enamikus inimese cancers1-is mutatsioone, mis aktiveerivad IGF3R, RAS, PI10KCA või AKT või inaktiveerivad PTEN. Koos viis see hüpoteesini, et nälg põhjustab vähktõve vastandlikku mõju normaalsetele rakkudele nende võime suhtes vastu seista raku stressoritele, kaasa arvatud kemoterapeutikumid. Teisisõnu võib nälg põhjustada erinevus stressireaktsioon (DSR) normaalsete ja vähirakkude vahel.

DSR-hüpoteesi kohaselt reageerivad normaalsed rakud näljahädale, reguleerides proliferatsiooniga seotud ning ribosoomide biogeneesi ja / või monteerimisgeene, reguleerides neid rakke, mis sunnib rakke sisenema enesehooldusrežiimi ja kaitseb neid kemoteraapia, kiiritusravi ja muude toksiliste ainete põhjustatud kahjustuste eest. Seevastu vähirakkudes välditakse seda enesehooldusrežiimi onkogeensete muutuste kaudu, mis põhjustavad stressivastuse radade konstitutiivset pärssimist12 (joonis 1). Kooskõlas DSR-mudeliga, lühiajaline nälgimine või proto-onkogeeni kustutamine homoloogid (st Sch9 või mõlemad Sch9 ja Ras2) suurendasid Saccharomyces cerevisiae kaitset oksüdatiivse stressi või kemoteraapia ravimite vastu kuni 100-i korda võrreldes pärmi rakkudega, mis ekspresseerivad konstitutiivselt aktiivset onkogeeni vaste Ras2val19.

Sarnased tulemused saadi imetajarakkudes: madala glükoosisisaldusega söötmete kaitsmine primaarsete hiire glia rakkudega vesinikperoksiidi või tsüklofosfamiidi (prooksüdandi kemoterapeutiline) toksilisuse vastu, kuid ei kaitsnud hiire, roti ja inimese glioomide ja neuroblastoomi vähirakkude liine. Kooskõlas nende tähelepanekutega, \ t 2-päev tühja kõhuga ravitud hiirte elulemus suurendas efektiivselt hiirtega, keda raviti suure annusega, võrreldes hiirtega, kes olid tühja kõhuga, ja suurendas neuroblastoomi elulemust. allograft hiirtega võrreldes mitte-tühja kasvajaga hiirtel12.

Järgnevad uuringud näitasid, et vähendatud IGF1 signaalimine vastusena tühja kõhule kaitseb primaarseid glia- ja neuroneid, kuid mitte glioomi ja neuroblastoomirakke, tsüklofosfamiidi ja pro-oksüdatiivsete ühendite eest ning kaitseb hiire embrüonaalseid fibroblaste doksorubitsiini eest29. Maksa IGF1 defitsiidiga (LID) hiired, tingimusliku maksa Igf1 geeni deletsiooniga transgeensed loomad, kelle vereringes oleva IGF70 taseme langus oli 80–1% (tasemed, mis sarnanevad 72-tunnise kiirusega hiirtel saavutatud tasemega) 29,125 XNUMX, olid kaitstud kolm neljast testitud kemoteraapiaravimist, sealhulgas doksorubitsiin.

Histoloogilised uuringud näitasid doksorubitsiini poolt indutseeritud südame müopaatia märke ainult doksorubitsiiniga ravitud kontrollhiirtel, kuid mitte LID hiirtel. Doksorubitsiiniga ravitud melanoomi kandvate loomadega ei täheldatud haiguse progresseerumise erinevust kontroll- ja LID-hiirte vahel, mis näitab, et vähirakud ei olnud keemiaravi eest kaitstud IGF1 taseme languse tõttu. Kuid jällegi olid kasvajat kandvatel LID-hiirtel märkimisväärne ellujäämiseeelis võrreldes kontrollloomadega tänu nende võimele taluda doksorubitsiini toksilisust29. Seega kinnitasid need tulemused üldiselt, et IGF1 allareguleerimine on peamine mehhanism, mille abil paast suurendab keemiaravi taluvust.

Nii deksametasooni kui ka mTOR inhibiitoreid kasutatakse vähi ravis laialdaselt, kas nende efektiivsuse tõttu emetikumidena ja allergiavastased (st kortikosteroidid) või nende jaoks kasvajavastane omadused (st kortikosteroidid ja mTOR inhibiitorid). Siiski on üks nende peamisi ja sageli annust piiravaid kõrvaltoimeid hüperglükeemia. Kooskõlas arusaamaga, mis suurendab glükoosi cAMP PKA signalisatsioon vähendab kemoterapeutiliste ravimite resistentsust toksilisuse suhtes12,26,126, mõlemad deksametasoon ja rapamütsiin suurendab doksorubitsiini toksilisust hiire kardiomüotsüütides ja hiirtel26. Huvitaval kombel oli võimalik sellist toksilisust ümber pöörata, vähendades ringlevat glükoosisisaldust kas tühja kõhuga või insuliini süstides26.

Need sekkumised vähendavad PKA aktiivsust, suurendades samal ajal AMPK aktiivsust ja aktiveerides seeläbi EGR1, mis näitab, et cAMP® PKA signaalimine vahendab tühja kõhuga indutseeritud DSR-i EGR1 kaudu (viide 26). EGR1 soodustab ka kardioprotektiivsete peptiidide, nagu kodade natriureetiline peptiid (ANP) ja B-tüüpi natriureetiline peptiid (BNP), ekspressiooni südamekoes, mis aitab kaasa resistentsusele doksorubitsiini suhtes. Lisaks võivad paastumine ja / või suu- ja sõrataud kaitsta hiiri doksorubitsiini poolt indutseeritud kardiomüopaatia eest, suurendades autofaagiat, mis võib rakkude tervist soodustada, vähendades reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist düsfunktsionaalsete mitokondrite kõrvaldamise ja toksiliste agregaatide eemaldamise kaudu.

Lisaks kemoteraapiast põhjustatud toksilisuse vähendamisele rakkudes ja kemoteraapiaga ravitud hiirte ellujäämise suurendamisele kutsuvad tühja kõhuga tsüklid esile luuüdi regeneratsiooni ja takistavad tsüklofosfamiidi põhjustatud immunosupressiooni PKA-ga ja IGF1-ga seotud viisil25. Seega näitavad kaalukad prekliinilised tulemused paastumise ja suu- ja sõrataudi potentsiaali kemoteraapia talutavuse suurendamiseks ja suuremate kõrvaltoimete vältimiseks. Kuna esialgsed kliinilised andmed toetavad seda potentsiaali veelgi, loovad need prekliinilised uuringud tugeva põhjenduse suu- ja sõrataudi hindamiseks randomiseeritud kliinilistes uuringutes TEAE-dega kui peamiseks lõpp-punktiks.

Diferentsiaalne stressitundlikkus: vähirakkude surma suurendamine

Üksinda kasutamisel on enamikul dieediga seotud sekkumistel, sealhulgas tühja kõhuga ja suu- ja sõrataudidel, vähi mõju vähi progresseerumisele. Diferentsiaalse stressitundlikkuse (DSS) hüpoteesi kohaselt on teise raviga suuõõne või suu- ja sõrataudi kombinatsioon palju paljutõotavam 11,12. See hüpotees ennustab, et kuigi vähirakud on võimelised kohanema piiratud hapniku- ja toitainekontsentratsioonidega, ei suuda mitmed vähirakkude tüübid täita muutusi, mis võimaldaksid elatust toitaine-puudulikus ja toksilises keskkonnas, mis on põhjustatud paastumise ja keemiaravi kombinatsioonist , näiteks. Varased katsed rinnavähiga, melanoom ja glioomirakud leidsid paradoksaalse suurenemise proliferatsiooniga seotud geenide või ribosoomi biogeneesi ja monteerimisgeenide ekspressioonis vastusena paastumisele11,12. Selliste muutustega kaasnes ootamatu AKT ja S6K aktiveerimine, kalduvus tekitada ROS ja DNA kahjustusi ja sensibiliseerimine DNA-d kahjustavate ravimite (DSS-i kaudu) 11.

Me peame sellist vähirakkude sobimatut reageerimist muutunud seisunditele, sealhulgas tühja kõhuga või suu- ja sõrataudi põhjustatud IGF1i ja glükoositaseme vähendamisele kui võtmemehhanismile. kasvajavastane nende dieediga seotud sekkumiste omadused ja nende potentsiaalne kasulikkus vähivastase ravi mõju eraldamisel normaalsetele ja pahaloomulistele rakkudele11,12, 1 (joonis XNUMX). Kooskõlas DSS-i hüpoteesiga on paastude või suu- ja sõrataudide perioodilised tsüklid piisavad, et aeglustada paljude kasvaja rakud, alates tahkete kasvajarakuliinidest kuni lümfoidse leukeemia rakkudeni hiires ja, mis kõige tähtsam, vähirakkude sensibiliseerimine kemoterapeutikumide, kiiritusravi ja türosiinikinaasi inhibiitorite (TKI) suhtes 11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX.

Vähendades glükoosi kättesaadavust ja suurendades rasvhapete a-oksüdatsiooni, võivad paast või suu- ja sõrataud soodustada üleminekut vähirakkudes aeroobselt glükolüüsilt (Warburgi efekt) mitokondrilisele oksüdatiivsele fosforüülimisele, mis on vajalik vähirakkude kasvu säilitamiseks kõige toitainevaesemates keskkondades50 (Joonis 2). See lüliti viib suurenenud mitokondriaalse hingamisaktiivsuse tagajärjel ROS-i tootmise suurenemiseni11 ja võib sisaldada ka rakulise redokspotentsiaali vähenemist glükolüüsist ja pentoosfosfaadi rajast tuleneva glutatiooni sünteesi vähenemise tõttu50. ROS-i suurendamise ja vähendatud antioksüdantkaitse koosmõju suurendab vähirakkudes oksüdatiivset stressi ja võimendab kemoterapeutikumide aktiivsust. Nimelt, kuna kõrge laktaaditoodanguga demonstreeritud kõrge glükolüütiline aktiivsus ennustab agressiivsust ja metastaatilist kalduvust mitut tüüpi vähi korral129, võivad paastumise või suu- ja sõrataudi Warburgi-vastased toimed olla eriti tõhusad agressiivsete ja metastaatiliste vähkide vastu.

Lisaks ainevahetuse muutumisele põhjustavad paastumine või suu- ja sõrataudid teisi muutusi, mis võivad soodustada DSS-i pankrease vähirakkudes. Paastumine suurendab ekspressioonitasemeid tasakaalus nukleosiidi transporter 1 (ENT1), gemtsitabiini transporter üle plasmamembraani, mis viib selle ravimi parema aktiivsusega128. Rinnavähirakkudes põhjustab tühja kõhuga söömine REV2, DNA polümeraasi ja p3-siduva valgu1 SUMO53 ja / või SUMO127 vahendatud modifikatsiooni. See modifikatsioon vähendab REV1 võimet inhibeerida p53, mis põhjustab pro-apoptootiliste geenide suurenenud p53-vahendatud transkriptsiooni ja lõppkokkuvõttes vähirakkude surma (joonis 2). Paast suurendab ka tavaliselt manustatud TKI-de võimet peatada vähirakkude kasvu ja / või surma, tugevdades MAPK signaali pärssimist ja blokeerides seeläbi E2F transkriptsioonifaktorist sõltuva geeniekspressiooni, aga ka vähendades glükoosi omastamist17,54.

Lõpuks võib paastumine suurendada leptiini retseptorit ja selle allavoolu signalisatsioon läbi valgu PR / SET domeeni 1 (PRDM1) ja pärsib seeläbi B-raku ja T-raku ägeda leukeemia (ALL), kuid mitte äge müeloid leukeemia (AML) 55. Huvitav on see, et sõltumatu uuring näitas, et B-raku eelkäijatel on kroonilise glükoosi- ja energiavarustuse piiratus, mille põhjustavad transkriptsioonifaktorid PAX5 ja IKZF1 (viide 130). Näidati, et neid kahte valku kodeerivad mutatsioonid, mis esinevad enam kui 80% pre-B-rakkude ALL juhtudest, suurendavad glükoosi omastamist ja ATP taset. Kuid PAX5 ja IKZF1 taastamine preB-ALL rakkudesse viis energiakriisini ja rakkude hävimiseni. Koos eelmise uuringuga näitab see töö, et ALL võib tundlik olla tühja kõhuga kehtestatud toitainete ja energia piirangute suhtes, mis võib olla hea kliiniline kandidaat paastu või suu- ja sõrataudi tõhususe testimiseks.

Nimelt on tõenäoline, et paljud vähirakkude tüübid, sealhulgas AML29, võivad omandada resistentsuse, kui mööda hiilida paastu või suu- ja sõrataudi põhjustatud metaboolsetest muutustest, seda võimalust suurendab veelgi metaboolne heterogeensus, mis iseloomustab paljusid vähke129. Seega on lähituleviku peamine eesmärk biomarkerite abil kindlaks teha nende toitumisrežiimide suhtes kõige vastuvõtlikumad vähitüübid. Teisest küljest on paastumine või suu- ja sõrataud kombineerituna tavapäraste ravimeetoditega harva põhjustanud vähi hiiremudelite resistentsuse omandamise ning in vitro uuringutes on haruldane ka resistentsus paastumise ja kemoteraapiaga, rõhutades selliste ravimeetodite tuvastamise tähtsust, mis koos suu- ja sõrataudiga põhjustab tugevat toksilist toimet vähirakkude vastu, minimaalse toksilisusega normaalsetele rakkudele ja kudedele11,17,50,55, 57,59,124, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX.

Kasvajavastase immuunsuse parandamine paastumise või suu- ja sõrataudi tõttu

Hiljutised andmed näitavad, et paastumine või suu- ja sõrataudid ise ja suuremal määral kombineerituna kemoteraapiaga käivitavad lümfoidsete eellasrakkude laienemise ja soodustavad \ t kasvaja immuunrünnak erinevate mehhanismide kaudu25,56,60,124. FMD vähendas vähirakkudes in vivo HO1 - valgu, mis pakub kaitset oksüdatiivsete kahjustuste ja apoptoosi eest, ekspressiooni, kuid normaalsetes rakkudes reguleeritud HO1 ekspressiooni 124,131, 1. Vähirakkude HO8 allareguleerimine vahendab FMD poolt indutseeritud kemotundlikkust, suurendades CD124 + kasvajaga infiltreeruvate lümfotsüütidest sõltuvat tsütotoksilisust, mida võib hõlbustada regulatiivsete T-rakkude alareguleerimine2 (joonis 56). Teine uuring, mis kinnitas paastumise, suu- ja sõrataudide ning CR-imiteerijate võimet parandada vähivastast immuunsüsteemi järelevalvet, tähendab, et paastumise või suu- ja sõrataudi vähivastane toime võib kehtida autofagiaga pädeva, kuid mitte autofaagiapuuduliku vähi korral Lõpuks näitas hiljutine 2-nädalase asenduspäevase paastumise uuring hiire käärsoolevähi mudelis, et vähirakkudes autofaagia aktiveerimisega reguleerib tühja kõhuga CD73 ekspressiooni ja vähendab järelikult vähirakkude immunosupressiivse adenosiini tootmist60. Lõppkokkuvõttes näidati, et CD73 vähendamine tühja kõhuga takistab makrofaagide nihkumist M2 immunosupressiivsele fenotüübile (joonis 2). Nende uuringute põhjal on ahvatlev spekuleerida, et suu- ja sõrataudid võivad olla eriti kasulikud immuunkontrolli punkti inhibiitorite132, vähivaktsiinide või muude ravimite tekitamise asemel või koos nendega. kasvajavastane immuunsus, kaasa arvatud mõned tavalised kemoterapeutikumid133.

Vähivastased dieedid hiiremudelites

Üldiselt näitavad loomavähimudelite paastumise ja suu- ja sõrataudi prekliiniliste uuringute tulemused, sealhulgas metastaatilise vähi mudelid (tabel 2), et perioodiline paastumine või suu- ja sõrataud saavutavad pleiotroopse vähivastase toime ning võimendavad kemoteraapia ja TKI aktiivsust, avaldades samal ajal kaitsvat ja taastavat toimet. mitmes elundis22,25. Samade efektide saavutamine ilma paastu ja / või suu- ja sõrataudita nõuab kõigepealt mitmete tõhusate, kallite ja sageli mürgiste ravimite tuvastamist ja kasutamist ning tõenäoliselt ei aitaks see rakkude tervislikku kaitset esile kutsuda. On märkimisväärne, et vähemalt kahes uuringus osutus paastumine koos kemoteraapiaga ainsaks sekkumiseks, mis on võimeline saavutama kas täieliku kasvaja taandarengu või pikaajalise elulemuse ravitud loomade püsivas osas11,59

Kroonilised KD-d näitavad ka a kasvaja kasvu aeglustav toime, kui seda kasutatakse monoteraapiana, eriti ajuvähi hiiremudelites77,78,80-82,84,134. Kroonilisel KD-l hoitud hiirtel esinevatel glioomidel on vähenenud hüpoksia marker karboanhüdraasi 9 ja hüpoksiaga indutseeritava faktori 1a ekspressioon, vähenenud tuumafaktori-AP aktivatsioon ja vähenenud vaskulaarse markeri ekspressioon (st vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptor 2, maatriksi metalloproteinaas 2 ja vimentiin) 86. Glioomi intrakraniaalse hiire mudelis on hiirtel, kellel on söödetud KD, suurenenud kasvaja-reaktiivne kaasasündinud ja adaptiivsed immuunvastused, mida vahendasid peamiselt CD8 + T-rakud79. On näidatud, et KD-d parandavad karboplatiini, tsüklofosfamiidi ja kiiritusravi aktiivsust glioomi, kopsuvähi korral ja neuroblastoomhiire mudelid73. Lisaks näitab hiljutine uuring, et KD võib olla väga kasulik kombinatsioonis PI75,135K inhibiitoritega3. Blokeerides insuliini signalisatsioonneed ained soodustavad glükogeeni lagunemist maksas ja takistavad glükoosi imendumist skeletilihasesse, mis viib mööduva hüperglükeemia ja insuliini kompenseerivale vabanemisele kõhunäärmest (nähtus, mida nimetatakse insuliini tagasisideks). Omakorda see tõstma insuliini taseme korral, mis võib pikeneda, eriti insuliiniresistentsusega patsientidel, taasaktiveerib PI3K mTOR signalisatsioon in kasvajadpiirates seega PI3K inhibiitorite kasulikkust. On näidatud, et KD on väga efektiivne insuliini tagasiside ennetamisel vastusena nendele ravimitele ja parandab tugevalt nende vähivastast toimet hiirtel. Lõpuks, hiire kasvaja poolt indutseeritud kahheksia mudeli (MAC16 tuumorite) uuringu kohaselt võivad KD-d aidata vältida rasva- ja rasvavaba kehakaalu vähenemist vähiga patsientidel85.

CR vähendas kasvaja teket hiire geneetilise vähi mudelites, spontaanse kasvaja tekke ja kantserogeeniga indutseeritud vähi hiiremudelites, samuti ahvidel 91,92,97,98,101,102,104. Seevastu uuring näitas, et keskmisest vanusest pärinev CR suurendab tegelikult plasmarakkude neoplasmide esinemissagedust C106,108,109,136Bl / 138 hiirtel57. Kuid samas uuringus pikendas CR ka maksimaalset eluiga umbes 6% ja täheldatud vähktõve esinemissageduse põhjuseks oli CR-i läbinud hiirte suurenenud pikaealisus, vanus, kasvajaga surnud hiired surid ja protsentides kasvajaga hiired, kes said CR, kes surid. Seega järeldasid autorid, et CR tõenäoliselt aeglustab olemasolevate lümfoidsete vähkide levikut ja / või progresseerumist. Metaanalüüs, mis võrdleb kroonilist CR-d katkendliku CR-ga, arvestades nende võimet ennetada vähkkasvajaid närilistel, järeldas, et vahelduv CR on geneetiliselt muundatud hiiremudelites efektiivsem, kuid see on vähem efektiivne keemiliselt indutseeritud rottimudelites90. CR oli aeglane kasvaja kasvu ja / või hiire ellujäämise laiendamist mitmesugustes vähirakkude mudelites, sealhulgas munasarja- ja kõhunäärmevähis140,94 ja neuroblastoma81.

Oluline on see, et CR parandas vähivastase ravi aktiivsust mitmetes vähi mudelites, sealhulgas antiigF1R antikeha (ganitumabi) aktiivsust eesnäärmevähi141, tsüklofosfamiidi vastu neuroblastoomirakkude vastu135 ja autofagia inhibeerimist HRAS-G12Vtransformeeritud surematu beebi hiire neeru epiteeli rakkudes100. CR või KD kombineeritult vähivastaste ravimitega näivad olevat vähem tõhusad kui tühja kõhuga. Hiire uuringus leiti, et erinevalt üksi paastumisest ei suutnud CR üksi vähendada subkutaanselt kasvavate GL26 hiire glioomide kasvu ja et erinevalt lühiajalisest tühja kõhust ei suurendanud CR tsisplatiini aktiivsust subkutaanse 4T1 rinna vastu. tumours51. Samas uuringus osutus paastumine oluliselt efektiivsemaks kui CR ja KD doxorubicin51'i taluvuse suurendamisel. Kuigi paastumine või suu- ja sõrataud, CR ja KD toimivad tõenäoliselt ja moduleerivad kattumist signalisatsioon teed, paastumine või suu- ja sõrataud mõjutavad tõenäoliselt selliseid mehhanisme drastilisemal viisil intensiivse akuutse faasi jooksul, mille maksimaalne kestus on paar päeva.

Siis võib taaskasutamise etapp soodustama kogu organismi homeostaasi taastumine, aga ka aktiveerida ja elavdada mehhanisme, mis võivad soodustada organismi äratundmist ja eemaldamist kasvaja terved rakud. CR ja KD on kroonilised sekkumised, mis suudavad toitaineid tunduvalt vähendada vaid mõõdukalt, saavutamata vähivastaste ravimite mõju parandamiseks vajalikke teatavaid künniseid, põhjustades samal ajal suurt koormust ja sageli progresseeruvat kehakaalu langust. CR ja KD kui kroonilised dieediravi vähihaigetel on raske rakendada ja tõenäoliselt kannavad nad terviseriske. CR põhjustaks tõenäoliselt rasket kehakaalu vähenemist ja steroidhormoonide vähenemist ning võib-olla immuunsüsteemi funktsiooni142. Kroonilised KD-d seostatakse ka sarnase, kuid vähem raske kõrvalmõjuga143. Seega on perioodiliste paastumis- ja suu- ja sõratauditsüklite kestus, mis kestab vähem kui 5 päeva, koos standardsete teraapiatega, suure tõenäosusega parandada vähiravi, vähendades samal ajal selle kõrvaltoimeid. Eriti oluline on uurida perioodiliste suu- ja sõrataudi, krooniliste KD-de kombinatsiooni mõju ja standardsed ravimeetodid, eriti agressiivsete vähkide, näiteks glioomide raviks.

Ravi ja suu- ja sõrataudid vähi ennetamisel

Epidemioloogilised uuringud ja uuringud loomadel, kaasa arvatud monkeys108,109,144, ja inimesed toetavad arusaama, et kroonilise CR ja perioodilise paastumise ja / või suu- ja sõrataudi korral võib inimestel olla vähktõve ennetav toime. Sellegipoolest ei ole CR-i üldise elanikkonna puhul võimalik järgida nõuetele vastavuse ja võimaliku kõrvalmõju tõttu115. Seega, kuigi tõendusmaterjalil põhinevad soovitused toidu eelistamiseks (või vältimiseks) ja eluviiside soovitused vähiriski vähendamiseks on muutunud kindlaksmääratud6,8,9,15, on nüüd eesmärgiks tuvastada ja võimaluse korral standardida hästi talutavad, perioodilised toitumisrežiimid madala või üldse mitte kliinilistes uuringutes hinnata nende vähktõve ennetavat toimet.

Nagu varem öeldud, põhjustavad suu- ja sõrataudi tsüklid IGF1i ja glükoosi vähenemist ning IGFBP1i ja ketoonkehade ülesreguleerimist, mis on sarnased paastumisest tingitud muutused ja on tühja kõhuga vastuse biomarkerid22. Kui C57Bl / 6 hiired (mis spontaanselt arenevad) kasvajadpeamiselt lümfoomid, kui nad olid vanuses), toideti sellist suu- ja sõrataudi 4i päevadel kaks korda kuus, alustades keskmisest vanusest ja ad libitum dieetist suu- ja sõrataudi tsüklite vahelisel perioodil, neoplasmade esinemissagedus vähenes umbes 70% -st hiirtel kontrollrühmas. suukaudse suu- ja sõrataudi rühmas (40i üldine vähenemine) 43. Lisaks lükkas suu- ja sõrataud 22-i kuude võrra edasi kasvajaga seotud surmajuhtumite esinemissageduse ja paljude ebanormaalsete kahjustustega loomade arv oli kontrollrühmas rohkem kui kolm korda suurem kui suu- ja sõrataudi hiirtel, näidates, et paljud kasvajad FMD hiirtel olid vähem agressiivsed või healoomulised.

Eelmises uuringus, mis viidi läbi keskmise vanusega hiirtel 4i kuu jooksul, täheldati ka seda, et tühja kõhuga paastumine vähendas lümfoomide esinemissagedust, tuues selle 33% -lt (kontroll-hiirtele) 0% -ni (tühja kõhuga) loomad) 145, kuigi uuringu lühikese kestuse tõttu ei ole teada, kas see tühja kõhuga raviskeem takistas või \ t kasvaja algus. Peale selle paneb vahetuspäeva tühja kõhuga 15i päevad täis veega ainult tühja kõhuga, samas kui eespool kirjeldatud suu- ja sõrataudi katses asetati hiired dieedile, mis andis piiratud koguse toitu ainult 8i päevadel kuus. Inimestel näitasid 3-i päeva suukaudse suu- ja sõrataudi 5-tsüklid kord kuus vähendavat kõhupiirkonda ja põletiku markereid, samuti IGF1i ja glükoositasemeid nendel isikutel, kellel on nende markerite kõrgendatud tase62, mis näitab, et suu- ja sõrataudi perioodiline kasutamine võib potentsiaalselt olla ennetavad toimed rasvumisega seotud või põletikuga seotud, kuid ka teiste inimestel esinevate vähktõve suhtes, nagu on näidatud hiirtel22.

Seetõttu on eelkliiniliste uuringute paljutõotavad tulemused koos kliiniliste andmetega suu- ja sõrataudi mõju kohta riskiteguritele vananemisega seotud haigused, sealhulgas vähktõbi62, toetavad suu- ja sõrataudi tulevasi randomiseeritud uuringuid kui võimalikku tõhusat vähktõve ennetamise vahendit, samuti teisi vananemisega seotud kroonilised haigused inimestel.

Kliiniline rakendatavus onkoloogias

Praegu on avaldatud neli keemiaravi saavate patsientide tühja kõhuga ja suu- ja sõrataudi teostatavusuuringuid. 52,53,58,61i patsientide puhul, kellel on diagnoositud mitmesugused vähivormid, sealhulgas rinnavähk, eesnäärme-, munasarja-, emaka-, kopsu- ja söögitoru vähk, kes enne kemoteraapiat vabatahtlikult paastusid kuni 10hours'i ja / või kuni 140hours'ini, ei põhjustanud olulisi kõrvaltoimeid mujal kui näljast ja kergest paastumisest teatati56. Patsiendid (kuus), kes said kemoteraapiat koos tühja kõhuga ja ilma, teatasid väsimuse, nõrkuse ja seedetrakti kõrvaltoimete olulisest vähenemisest tühja kõhuga. Lisaks nendel patsientidel, kus vähi progresseerumist saab hinnata, ei takistanud paastumine kemoteraapia poolt põhjustatud tuumori mahu vähenemist ega kasvaja markerites. Teises uuringus randomiseeriti 58-i naised, kellel oli HER13-i (tuntud ka kui ERBB2) II-III etapi rinnanäärmevähk, mis said neoadjuvantseid taksotere, adriamütsiini ja tsüklofosfamiidi (TAC) kemoteraapiat, kiireks (ainult vesi) 2hours'i enne ja pärast keemiaravi algust või pärast seda. toitumisele vastavalt standardjuhistele24.

Lühiajaline paast oli hästi talutav ja vähendas erütrotsüütide ja trombotsüütide keskmise arvu langust 7 päeva pärast kemoteraapiat. Huvitav on see, et selles uuringus tõusis a-H2AX (DNA kahjustuse marker) tase 30 minutit pärast kemoteraapiat tühja kõhuga patsientide leukotsüütides, kuid mitte paastunud patsientidel. Plaatinal põhineva kemoteraapiaga patsientide paastumise annuse suurendamisel randomiseeriti 20 patsienti (keda raviti peamiselt uroteeli-, munasarja- või rinnavähi tõttu) 24, 48 või 72 tundi (jagatuna 48 tunniks enne keemiaravi ja 24 tunniks pärast kemoteraapiat). ) 53. Teostatavuse kriteeriumid (määratletud nii, et igas kohordis tarbis kolm või enam kuuest katsealusest kiiret perioodi jooksul 200 kcal päevas ilma liigse toksilisuseta) olid täidetud. Paastuga seotud toksilisus olid alati hinne 2 või alla selle, kõige levinum on väsimus, peavalu ja pearinglus. Nagu eelmises uuringus, võib selles väikeses uuringus tuvastada ka vähesemaid DNA kahjustusi (mida tuvastati komeetide testiga) leukotsüütides isikutelt, kes olid paastunud vähemalt 48hours'iga (võrreldes ainult 24hours'iga paastunud isikutega). Lisaks sellele dokumenteeriti ka vähene 3i või 4i astme neutropeenia vähenemine 48i ja 72hours'iga võrreldes patsientidel, kes olid tühja kõhuga võrreldes ainult 24hours'iga.

Hiljuti viidi läbi 34-i patsientidel, kes said 61i randomiseeritud ristkliinilise kliinilise uuringu, milles hinnati suu- ja sõrataudi mõju kemoteraapia elukvaliteedile ja kõrvaltoimetele. Suu- ja sõrataud moodustasid iga päev kaloraaž <400kcal, peamiselt mahlade ja puljongite abil, alustades 36 ... 48 tundi enne keemiaravi algust ja kestes kuni 24 tundi pärast keemiaravi lõppu. Selles uuringus vältis suu- ja sõrataud kemoteraapiast tingitud elukvaliteedi langust ja vähendas ka väsimust. Jällegi ei teatatud suu- ja sõrataudi tõsistest kõrvaltoimetest. USA ja Euroopa haiglates on praegu käimas mitmed muud suu- ja sõrataudi kliinilised uuringud kombinatsioonis kemoteraapia või muu aktiivse raviga, peamiselt patsientidel, kellel on diagnoositud rinna- või eesnäärmevähk63,65, 68, 300. Need on kas ühe käega kliinilised uuringud suu- ja sõrataudi ohutuse ja teostatavuse hindamiseks või randomiseeritud kliinilised uuringud, mis keskenduvad kas suu- ja sõrataudi mõjule kemoteraapia toksilisusele või patsientide elukvaliteedile keemiaravi ajal. Kokku on nendesse uuringutesse kaasatud üle 2019 patsiendi ja nende esimesed tulemused on eeldatavasti kättesaadavad XNUMX. aastal.

Väljakutsed kliinikus

Perioodilise paastumise või suu- ja sõrataudi uurimine onkoloogias ei tekita muret, eriti seoses võimalusega, et seda tüüpi toitumisrežiim võib põhjustada alatoitumist, sarkopeeniat, ja kahheksia eelsoodumusega või nõrkadel patsientidel (näiteks patsientidel, kellel tekib keemiaravi tagajärjel anoreksia) 18,19. Praegu avaldatud paastumise ja kemoteraapia kombinatsiooniga kliinilistes uuringutes ei teatatud tõsise (üle 3. astme) kaalulanguse ega alatoitumise juhtumitest ning need patsiendid, kellel paastumise ajal kehakaalu langus tekkis, taastasid oma kehakaalu tavaliselt enne järgneva tsükli jooksul ilma tuvastatava kahjustuseta. Sellegipoolest soovitame, et perioodiline anoreksia ja toitumisseisundi hindamine, kasutades kuldstandardiga lähenemisviise, 18,19,146, 150, XNUMX, XNUMX, peaksid olema nende uuringute lahutamatu osa ja et kõik tühja kõhuga ja / või suu- ja sõrataudiga patsientide toitumishäired oleks kiiresti korrigeeritud.

Järeldused

Perioodiline tühja kõhuga või suu- ja sõrataud näitab hiire vähi mudelites pidevalt tugevat vähivastast toimet, sealhulgas võime tugevdada kemoradioteraapiat ja TKI-sid ning käivitada vähivastane immuunsus. Suu- ja sõratauditsüklid on teostatavamad kui kroonilised toitumisskeemid, kuna need võimaldavad patsientidel suu- ja sõrataudi ajal regulaarselt toitu tarbida, tsüklite vahel normaalset toitu säilitada ning ei põhjusta tugevat kehakaalu langust ega võimalikku kahjulikku mõju immuunsusele ja endokriinsüsteemile. Nimelt, kui eraldiseisvad ravimeetodid, näitaksid perioodilised paastumis- või suu- ja sõratauditsüklid tõenäoliselt piiratud efektiivsust väljakujunenud kasvajate vastu. Tegelikult mõjutavad paastumine või suu- ja sõrataud hiirtel paljude vähivormide progresseerumist sarnaselt kemoteraapiaga, kuid üksi vastavad need vähiravimitega kombineeritult saavutatud toimele harva, mis võib põhjustada vähivaba elulemuse11,59. Seega pakume välja, et just perioodiliste suu- ja sõrataudi tsüklite kombineerimine standardsete ravimeetoditega omab suurimat potentsiaali patsientide vähivaba elulemuse soodustamiseks, nagu soovitavad hiire mudelid11,59, 3 (joonis XNUMX).

See kombinatsioon võib olla eriti tugev mitmel põhjusel: esiteks võivad vähktõve ravimid ja muud ravimeetodid olla tõhusad, kuid osa patsientidest ei reageeri, sest vähirakud võtavad vastu alternatiivseid metaboolseid strateegiaid, mis viivad ellujäämiseni. Neid alternatiivseid metaboolseid režiime on glükoosi, teatud aminohapete, hormoonide ja kasvufaktorite puudulikkuse või muutuste, samuti rakkude surmaga lõppevate teiste tundmatute radade tõttu palju raskem hoida tühja kõhuga või FMD tingimustes. Teiseks võivad paastumine või suu- ja sõrataudid takistada või vähendada resistentsuse omandamist. Kolmandaks kaitsevad paastumine või suu- ja sõrataudid normaalseid rakke ja elundeid paljude vähiravimite poolt põhjustatud kõrvaltoimetest. Eelkliiniliste ja kliiniliste tõendite põhjal, mis näitavad teostatavust, ohutust ja efektiivsust (IGF1i \ t ja kardiovaskulaarsed riskifaktorid), ilmnevad ka suu- ja sõrataudid elujõulise dieetina, mida tuleb uurida vähi ennetamisel. Oluline tulevikuväljakutse on nende tuvastamine kasvajad on parimad kandidaadid, kes saavad kasu näljast või suu- ja sõrataudi. Isegi vähitüüpides, mis on ilmselt vähem reageerivad tühja kõhuga või suu- ja sõrataudidega, võib siiski olla võimalik kindlaks teha resistentsuse mehhanismid ja sekkuda ravimitega, mis suudavad selle resistentsuse taastada. Seevastu tuleks olla eriti ettevaatlik teiste toitumisviisidega, eriti kui kaloreid on palju, sest need võivad põhjustada teravdamist ja mitte pärssimist. kasv teatud vähktõvega. Näiteks KD suureneb kasv mutatsiooniga BRAF-ga melanoomi mudeli puhul hiirtel123-is ja see teatas samuti, et see kiirendab haiguse progresseerumist hiire AML-mudelis72.

Peale selle on oluline rakendada suu- ja sõrataudi koos toimemehhanismide mõistmisega, kuna nende tugevus on olemas valesti rakendatud võib tekitada negatiivseid mõjusid. Näiteks, kui rotid olid enne söömist tühja kõhuga ja töödeldi tugeva kantserogeeniga, põhjustas see maksa, käärsoole hälbivate fookuste kasvu. ja pärasoole võrreldes mitte-tühja rottidega151,152. Kuigi selle toimega seotud mehhanisme ei mõisteta ja need fookused ei pruugi põhjustada kasvajad, näitavad need uuringud, et kemoteraapia ja normaalse dieedi juurde naasmise vahel on minimaalselt 24–48 tundi, et vältida pärast tühja kõhuga toitmisel esinevate taastekasvusignaalide kombineerimist toksiliste ravimite, näiteks kemoteraapiaga. Keemiaravi saavate patsientide paastumise või suu- ja sõrataudi kliinilised uuringud toetavad selle teostatavust ja üldist ohutust52,53,58,61. Väikeses randomiseeritud uuringus, milles osales 34 patsienti, aitas FMD patsientidel kemoteraapia ajal säilitada nende elukvaliteeti ja vähendada väsimust61. Lisaks näitavad esialgsed andmed paastumise või suu- ja sõrataudi potentsiaali vähenemist põhjustatud keemiaravi DNA kahjustused tervetes rakkudes patsientidel52,53.

Käimasolevad vähktõvega patsientide suu- ja sõrataudi kliinilised uuringud63,65, 68, XNUMX annavad kindlamad vastused selle kohta, kas perioodiliste suu- ja sõrataudi väljakirjutamine koos tavapäraste vähivastaste ainetega aitab parandada nende taluvust ja aktiivsust. Oluline on arvestada, et suu- ja sõrataud ei vähenda vähiravimite kõrvaltoimeid kõigil patsientidel tõhusalt ning nad ei tööta ka kõigi ravimeetodite efektiivsuse parandamiseks, kuid neil on suur potentsiaal seda teha vähemalt osaliselt ja võimalik suurema osa patsientide ja ravimite jaoks. Väsinud või alatoitunud või alatoitumise riskiga patsiente ei tohiks kaasata tühja kõhuga või suu- ja sõrataudi kliinilistesse uuringutesse ning kogu kliiniliste uuringute vältel tuleb patsiendi toitumisalast seisundit ja anoreksiat hoolikalt jälgida. Sobiv valkude, essentsiaalsete rasvhapete, vitamiinide tarbimine ja mineraalid kombineeritakse, kui võimalik, kerge ja / või mõõduka kehalise aktiivsusega, mille eesmärk on suurendada lihaseid mass tuleb patsiente kasutada tühja kõhuga või suu- ja sõrataudi tsüklite vahel, et patsiendid saaksid säilitada tervislikku kehakaalu. See multimodaalne toitumisviis maksimeerib tühja kõhuga või suu- ja sõrataudi kasu, kaitstes samal ajal patsiente alatoitluse eest.

viited: